血清铁蛋白与2型糖尿病风险之间的J型关联，显著受贫血状态修饰：一项基于限制性立方样条分析的大型横断面研究

《Endocrine and Metabolic Science》：A J-shaped association between serum ferritin and type 2 diabetes risk, significantly modified by anemia status: A large cross-sectional study with restricted cubic spline analysis

　　

背景：血清铁蛋白升高与2型糖尿病（T2DM）风险增加相关，但精确的剂量-反应关系，特别是潜在的非线性模式及红细胞参数的修饰作用，仍不清楚。
方法：这项横断面研究招募了4148名参与者，其中775名患有T2DM（18.7%）。研究人员使用多变量逻辑回归，结合限制性立方样条（RCS），分析log₁₀转换后的铁蛋白与T2DM风险之间的非线性关联，并纳入红细胞参数的交互项。通过分层分析和倾向性评分加权（PSW）确认了稳健性。
结果：T2DM组的血清铁蛋白水平显著升高（P < 0.001）。RCS分析显示log₁₀转换后的铁蛋白与T2DM风险之间存在J型关系（非线性检验P < 0.001），拐点位于铁蛋白水平约316 μg/L，超过该点后风险急剧增加。MCV也观察到S型非线性关联。在分层分析中，log₁₀转换后的铁蛋白在非贫血参与者中与T2DM风险呈负相关（OR = 0.149，95% CI: 0.063–0.350，P < 0.001），而在贫血组中观察到正相关趋势（OR = 2.999，95% CI: 0.616–14.588，P = 0.174；交互作用P = 0.189）。经PSW调整后，高铁蛋白（Q4 vs. Q1）被确认为稳健的独立危险因素（OR = 2.212，95% CI: 1.655–2.956）。
结论：铁蛋白与T2DM风险之间存在非线性的J型关系，提示存在阈值效应。这种关联可能因贫血状态而异。这些发现强调了在T2DM风险评估中考虑非线性效应和红细胞参数的必要性。

2型糖尿病（T2DM）是全球重大公共卫生挑战，预计到2045年糖尿病患者人数将达7.83亿。铁代谢紊乱在T2DM发病中的作用日益受到关注，血清铁蛋白作为体内铁储存的主要指标，其升高与T2DM风险增加相关，但既往研究多采用线性模型，未能充分揭示潜在的非线性关系及红细胞参数的修饰作用。为此，研究人员开展了一项横断面研究，旨在：（1）评估log₁₀转换后铁蛋白（log₁₀-铁蛋白）与T2DM风险的关联；（2）利用限制性立方样条（RCS）分析其非线性关系模式；（3）探索红细胞参数在该关联中的潜在作用；（4）通过分层和敏感性分析验证结果的稳健性。该研究为理解铁代谢在T2DM发病中的作用提供了新的流行病学证据，并为制定个性化预防策略提供了科学依据。论文发表在《Endocrine and Metabolic Science》。

研究人员在2022年1月至2023年12月期间，连续纳入杭州师范大学附属医院健康管理中心进行常规健康体检的成年参与者，最终纳入4148名受试者（其中T2DM患者775例，占18.7%）。主要关键技术方法包括：多变量逻辑回归模型（分三个逐步调整模型：模型A调整年龄、性别和体重指数（BMI）；模型B进一步调整收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、log₁₀转换后的甘油三酯（log₁₀-TG）、log₁₀转换后的尿酸（log₁₀-UA）和贫血状态；模型C在模型B基础上分别纳入血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、红细胞计数（RBC）和平均红细胞体积（MCV）进行相互调整）；限制性立方样条（RCS）分析（设置3个节点，位于第5、50和95百分位数）；倾向性评分加权（PSW）分析（基于模型B协变量，采用逆概率加权（IPTW）评估高铁蛋白暴露（Q4 vs. Q1）与T2DM的关联）；分层分析（按性别和贫血状态进行亚组分析，并检验交互作用）；以及线性回归分析（评估log₁₀-铁蛋白对空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的独立效应）。样本来源于杭州师范大学附属医院健康管理中心。

研究结果如下：
3.1 基线特征：T2DM组患者年龄更大、男性比例更高、BMI和SBP更高（均P < 0.001），血清铁蛋白、FPG、HbA1c水平显著高于非T2DM组（均P < 0.001），且Hb、HCT、MCV等红细胞参数也显著更高（P ≤ 0.006），尿酸水平亦显著升高（P < 0.001）。
3.2 log₁₀-铁蛋白与T2DM的主效应分析：多变量逻辑回归显示，log₁₀-铁蛋白（作为连续变量或四分位数）与T2DM的关联在模型A和模型B中均无统计学显著性。在模型C中，HCT和RBC与T2DM风险呈显著负相关（HCT: OR = 0.959, 95% CI: 0.935–0.985, P < 0.05; RBC: OR = 0.609, 95% CI: 0.499–0.743, P < 0.001），而MCV呈显著正相关（OR = 1.012, 95% CI: 1.002–1.022, P < 0.05）。
3.3 铁蛋白四分位数的剂量-反应关系：四分位分析显示，与最低Q1组相比，Q2、Q3、Q4组的OR值无统计学差异，线性趋势检验不显著（P for trend = 0.304），提示可能存在非线性关系。
3.4 限制性立方样条分析：RCS分析揭示了非线性关联模式。log₁₀-铁蛋白与T2DM风险呈J型曲线关系，当log₁₀-铁蛋白值超过约2.5（对应铁蛋白水平约316 μg/L）时，T2DM风险急剧增加。MCV与T2DM风险呈倒S型关系，当MCV超过约90 fL时，风险开始显著下降。
3.5 分层分析与交互作用检验：按贫血状态分层显示，非贫血参与者中，log₁₀-铁蛋白与T2DM风险呈负相关（OR = 0.149, 95% CI: 0.063–0.350, P < 0.001）；贫血参与者中关联呈正趋势但未达统计学显著性（OR = 2.999, 95% CI: 0.616–14.588, P = 0.174），交互作用检验不显著（P for interaction = 0.189）。按性别分层未发现效应修饰，男性和女性中关联均不显著，交互作用P = 0.211。
3.6 稳健性分析：PSW分析显示，在平衡基线特征后，高铁蛋白（Q4 vs. Q1）与T2DM的关联显著增强并具有统计学意义（OR = 2.212, 95% CI: 1.655–2.956），连续变量分析亦支持正相关（加权OR = 1.255, 95% CI: 1.135–1.389, P < 0.001）。E值为3.53，置信区间下限为2.77，表明未测量混杂因素需有较大效应才能解释该关联。
3.7 log₁₀-铁蛋白与血糖指标的线性关系：多元线性回归显示，log₁₀-铁蛋白与FPG（β = 0.074, P = 0.027）和HbA1c（β = 0.052, P = 0.006）均呈显著正相关，且该关联在逐步纳入红细胞参数后仍保持显著，提示铁蛋白对糖代谢的影响部分独立于红细胞参数。

讨论部分总结：该研究首次通过RCS分析揭示了log₁₀-铁蛋白与T2DM风险之间的J型非线性关系，拐点约为316 μg/L，与临床铁过载阈值接近。该关联受贫血状态和红细胞参数的显著修饰，非贫血人群中铁蛋白呈负相关，贫血人群中呈正趋势，这可能与组织缺氧及炎症状态有关。红细胞参数（如HCT、RBC、MCV）的调整显著改变了铁蛋白-T2DM关联的强度，提示红细胞功能在铁代谢与糖代谢关系中起关键作用。研究优势包括使用RCS克服传统分类分析的局限性、log转换改善分布偏态、逐步调整策略评估红细胞参数的独立效应，以及PSW和E值分析增强稳健性。局限性包括横断面设计无法推断因果、缺乏其他铁代谢指标、单次铁蛋白测量可能受短期因素影响、残余混杂可能存在，以及贫血亚组样本量较小导致交互作用检验效力不足。研究结论：通过限制性立方样条分析，本研究揭示了log₁₀转换后铁蛋白与2型糖尿病风险之间存在复杂的J型非线性关联，拐点约为316 μg/L。该关系受贫血状态和红细胞参数的显著修饰，表明铁代谢与糖尿病风险之间的关联并非简单的线性模式。这些发现强调了在糖尿病风险评估和管理中综合考虑铁状态和红细胞功能的重要性，为制定个性化预防策略提供了科学依据。尽管横断面设计限制了因果推断，但多项敏感性分析支持结果的稳健性。未来需要前瞻性研究和干预试验来进一步阐明铁失调在糖尿病发病中的精确机制，并为临床转化提供更强证据。