《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Structured surveillance in Lynch syndrome: effectiveness, limitations, and unmet needs
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背景：林奇综合征（Lynch syndrome）赋予多器官癌症的高终生风险。尽管结直肠癌监测已完善，但关于癌症发生率及对结构化多器官随访和监测建议的依从性的前瞻性数据仍然有限。材料与方法：研究人员回顾性分析了来自法国单一专业中心517名携带错配修复（MMR）基
背景：林奇综合征（Lynch syndrome）赋予多器官癌症的高终生风险。尽管结直肠癌监测已完善，但关于癌症发生率及对结构化多器官随访和监测建议的依从性的前瞻性数据仍然有限。材料与方法：研究人员回顾性分析了来自法国单一专业中心517名携带错配修复（MMR）基因致病或可能致病（P/LP）变异个体的前瞻性收集数据。所有患者均接受结构化监测，包括根据国家指南进行的定期结肠镜和器官特异性随访。在随访期间评估了癌症发生率、肿瘤分布和检测方式（无症状对比有症状）。结果：在4827人年（person-years）中，诊断出201例癌症（年癌症发生率4.16%，95%置信区间（CI）3.59-4.74）。结直肠癌最常见（41.8%），其次是泌尿道（11.9%）和皮肤癌。在指南监测的器官中（n=132），大多数为无症状检测，尤其是下消化道（GI）（84.5%）和泌尿道（85%）癌症，而超过50%的上消化道（GI）癌症为有症状诊断。妇科癌症罕见，可能反映了预防性手术。值得注意的是，69例癌症（34%）发生在指南推荐的监测器官之外，主要是皮肤、乳腺、前列腺和胰腺。在监测下检测到的癌症中，癌症特异性死亡率较低，尽管这一差异未达到统计学显著性。结论：尽管有结构化多器官监测，林奇综合征患者仍表现出高癌症发生率和广泛肿瘤分布。虽然当前方案能实现多个器官的早期检测，但相当比例的癌症发生在现有建议之外。这些发现支持在专门协调中心进行随访，并可能为选择性扩展监测策略至其他高风险器官提供依据。
林奇综合征（Lynch syndrome）是一种由错配修复（MMR）基因致病性变异引起的遗传性癌症易感综合征，患者终生罹患多器官癌症的风险显著升高。尽管结直肠癌监测已得到充分确立，但国际共识在针对其他器官系统的监测策略方面仍存在局限，主要由于缺乏有力证据。此外，在法国，针对这类高风险人群的前瞻性随访数据仍然稀少。为解决这些问题，研究人员开展了一项研究，旨在评估结构化、多学科监测在林奇综合征患者中的有效性和局限性。该研究回顾性分析了法国巴黎圣安托万医院（Saint-Antoine Hospital）一个专门预防中心的前瞻性随访队列数据，共纳入517名携带MMR基因致病或可能致病（P/LP）变异的个体。研究主要结局为癌症年发生率，次要结局为无症状与有症状检测的比例。结论显示，在4827人年的随访期间共诊断出201例癌症，年发生率4.16%，结直肠癌最为常见，但34%的癌症发生在现有指南推荐监测器官之外。尽管监测能实现部分器官的早期检测，但仍有相当比例的癌症未被覆盖。该研究的重要意义在于，其支持在专门协调中心进行随访，并为选择性扩展监测策略至皮肤、乳腺、前列腺等高风险器官提供了依据。论文发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》。
研究人员为开展本研究主要用到以下关键技术与方法：研究设计为单中心前瞻性队列的回顾性分析，样本来源于法国PRED-IdF（Prédisposition Digestive Ile-de-France）网络队列，共纳入517名携带MMR基因P/LP变异且年龄>25岁、至少完成一次计划结肠镜的个体。随访时间从首次计划结肠镜完成时算起。数据采集自电子病历、专家会诊记录和放射学报告。基因变异根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行分类。结构化监测方案包括：每4年上消化道内镜，每2年色素内镜结肠镜，针对MSH2携带者或家族史阳性者的泌尿道监测（尿常规、尿细胞学、盆腔超声），以及女性患者每年妇科检查、盆腔超声和子宫内膜活检。统计方法采用描述性统计、Kaplan-Meier法估计癌症生存率，并以泊松分布计算置信区间。
研究结果如下：
**基线特征和随访数据（Baseline characteristics and follow-up data）**：通过描述性统计分析517名患者，中位年龄43岁，52.8%为男性，中位随访8年。基因分布以MSH2/EPCAM（39.3%）和MLH1（35%）为主。共诊断201例癌症，总年发生率4.16%（95% CI 3.59-4.74）。在推荐监测器官内的癌症（n=132）年发生率为2.74%，监测器官外癌症（n=69）年发生率为1.43%。
**通过常规监测实现泌尿道、消化道和妇科肿瘤的早期检测（Early detection of urinary, GI, and gynecologic tumors through routine surveillance in patients with Lynch syndrome）**：通过比较无症状与有症状检测比例，发现下消化道（GI）肿瘤中84.5%（71例中的60例）在常规监测结肠镜中检出，仅11例因症状发现；泌尿道肿瘤中85%（27例中的23例）为无症状检测；上消化道肿瘤中57%（14例中的8例）为有症状诊断；妇科癌症中7例有5例为症状性。在监测推荐组，癌症特异性死亡率为5.3%（7例死亡中的5例症状性），而在无推荐组为13.2%，差异未达统计学显著性（P=0.059），但监测可能具有保护效应。
**上消化道和中消化道癌症（Upper and median GI cancers）**：通过分析14例上GI肿瘤（十二指肠7例、空肠4例、胃3例），中位诊断年龄60岁。6例在计划内镜中检出，8例有症状。从最近一次上GI内镜到癌症诊断的中位间隔为12个月。5例患者在内镜中检出癌前病变。基因分布以MSH2/EPCAM为主（10例），无PMS2相关。
**下消化道癌症（Lower GI cancers）**：通过分析84例结直肠癌（CRC），71例（84.5%）在计划结肠镜中检出，11例有症状。中位诊断年龄55岁，中位间隔为24个月。19例有淋巴结受累（16例无症状，3例有症状）。累积发生率在有或无既往CRC史的患者中相似。基因分布以MSH2/EPCAM为主（43例），无PMS2相关。
**泌尿道癌症（Urinary tract cancers）**：通过分析27例泌尿道肿瘤（23名患者），中位诊断年龄61岁。23例无症状检测，主要触发因素为尿液异常或影像学发现。22例无症状肿瘤为局限性，而2例有症状肿瘤中1例为转移性。基因分布以MSH2为主（15例），无PMS2相关。
**妇科数据（Gynecologic data）**：通过分析244名女性中的191名未接受妇科手术者，中位随访5年。86名（45%）在随访期间接受了预防性妇科手术。共诊断7例妇科癌症（4例子宫内膜癌、3例卵巢癌），其中5例有症状。1例子宫内膜癌在预防性手术标本中偶然发现，1例卵巢癌因超声异常发现。所有患者均接受根治性手术，无转移。基因分布以MSH2为主（3例），无PMS2相关。
**讨论部分总结**：该研究结果强调了三个关键信息。首先，高癌症年发生率（4.16%）和广泛的肿瘤谱支持在专门协调中心进行随访，因为碎片化的器官特异性护理无法充分管理结直肠、泌尿道、上消化道、皮肤、乳腺和前列腺恶性肿瘤。多学科协调对于确保依从性、统一检查并解释遗传风险背景下的发现至关重要。其次，监测并不能完全预防癌症，即使在有既定建议的器官中。结直肠癌仍是最常见的恶性肿瘤，超过一半的上消化道癌症为有症状诊断。妇科癌症罕见，可能反映了预防性手术的广泛使用，而非监测的有效性。这些发现表明，监测主要实现早期检测而非消除癌症，且器官特异性效果各异。第三，相当比例的癌症（34%）发生在指南推荐器官之外，尤其是皮肤、乳腺和前列腺。忽视这些部位将遗漏大量临床相关癌症。随着随访时间延长和免疫检查点抑制剂的暴露增加，未来分析可能阐明癌症潜伏期和发生率如何在该人群中改变。
**研究结论部分翻译**：本研究提供了前瞻性证据，支持结构化多学科监测在林奇综合征患者中的价值。在近5000人年随访中观察到的高癌症发生率和广泛肿瘤谱，证实林奇综合征是一种终身的、多器官疾病，需要超越孤立器官监测的协调专业知识。尽管定期随访，癌症仍发生在大多数器官系统，尤其是结直肠和上消化道，凸显了当前监测的内在局限性。相比之下，妇科癌症的极低发生率可能反映了预防性手术的效果而非监测本身，强化了其在高风险女性中作为预防基石的作用。值得注意的是，超过三分之一的癌症发生在当前监测建议之外，强调癌症负担的相当一部分仍未得到充分处理。这些发现支持选择性扩展监测策略，将皮肤、前列腺和乳腺等器官纳入综合护理计划。未来的前瞻性研究应评估创新工具如无创液体活检（noninvasive liquid biopsies）的作用，这些工具正在“林奇综合征癌症预测的验证性无创液体活检检测（PREDI-LYNCH）”项目中进行探索，以进一步增强早期检测和预防策略。
