《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Adjuvant chemotherapy with or without targeted therapy for patients with resectable synchronous colon cancer and liver or lung-confined metastases: a nationwide Taiwanese database study
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背景：对于可切除的同时性结肠癌合并肝或肺局限转移（synchronous colon cancer and liver- or lung-confined metastasis, SCCLM）患者，治愈性手术术后应用靶向治疗的疗效尚不明确。患者与方法：利用台湾
背景：对于可切除的同时性结肠癌合并肝或肺局限转移（synchronous colon cancer and liver- or lung-confined metastasis, SCCLM）患者，治愈性手术术后应用靶向治疗的疗效尚不明确。患者与方法：利用台湾癌症登记数据库和台湾全民健康保险研究数据库，研究人员建立了2014年至2022年间确诊的新发SCCLM患者的人群队列。纳入以治愈性手术作为初始治疗、后续接受含或不含靶向治疗的双药化疗的患者，并评估了治疗结局。结果：共804例患者纳入分析。RAS野生型肿瘤和左侧原发性结肠肿瘤分别见于375例（46.6%）和459例（57.1%）患者。肝转移占88.1%。561例（69.8%）患者接受了靶向治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受靶向治疗联合化疗的患者总生存期（overall survival, OS）更短（中位数：3.85年对5.24年，P < 0.001）。在多变量分析中，对于左侧结肠癌患者，靶向治疗与显著更差的OS相关[危险比（hazard ratio, HR）1.72，95%置信区间（confidence interval, CI）1.07-2.79，P = 0.026]，但在右侧病变患者中未见此关联（HR 0.81，95%CI 0.51-1.27，P = 0.357）。无论肿瘤位于哪一侧，靶向治疗均不是治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）的独立预测因素。结论：对于SCCLM患者，治愈性手术后辅助化疗联合靶向治疗未改善OS或TTF。这一发现提示，单纯辅助化疗可能是该患者人群首选的术后治疗方案。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是台湾地区发病率最高的癌症类型。约15%-20%的患者在初诊时即存在肝转移，另有60%的患者在病程中出现肝转移。可切除的结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis, CRLM）患者接受手术后可获得长期生存获益。肺转移约占所有CRC病例的10%-15%，接受肺转移灶切除术的患者5年生存率约为40%。然而，约75%接受转移灶切除术的患者在术后18个月内出现疾病复发。一项纳入7项随机对照试验的系统综述与网络荟萃分析显示，对于可切除CRLM，围手术期加用全身治疗虽可改善无病生存期（disease-free survival, DFS），但未带来总生存期（overall survival, OS）获益。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐，对于可切除同时性转移患者，初始手术后可给予术后FOLFOX或CAPEOX方案辅助化疗，以清除残余微小病灶。虽然靶向治疗联合细胞毒性化疗是不可切除转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的一线标准治疗，但由于支持证据有限，指南不推荐在转移灶切除术后加用靶向治疗。为探讨靶向治疗在可切除mCRC术后管理中的作用，研究人员利用台湾地区的全国性数据库，评估了接受治愈性手术的可切除同时性结肠癌合并肝或肺局限转移（synchronous colon cancer and liver- or lung-confined metastasis, SCCLM）患者的治疗结局，比较单纯细胞毒性化疗与细胞毒性化疗联合靶向治疗的临床疗效。
来自台湾大学癌症中心医学院肿瘤科的P.-Y. Chen、Y.-H. Liang、B.-R. Lin、C.-H. Hsu、Y.-Y. Shao等研究人员完成了这项回顾性人群队列研究，成果发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》。研究利用台湾癌症登记数据库（Taiwan Cancer Registry, TCR）、全民健康保险研究数据库（National Health Insurance Research Database, NHIRD）和死亡登记数据库，纳入2014年至2022年确诊的新发SCCLM患者。共804例患者纳入最终分析，其中561例（69.8%）接受靶向治疗联合化疗，243例（30.2%）仅接受化疗。研究发现，与单纯化疗相比，靶向治疗联合化疗与更短的OS相关（中位3.85年对5.24年，P < 0.001）。多变量分析显示，左半结肠癌患者中靶向治疗是OS较差的独立预测因子（HR 1.72，95%CI 1.07-2.79，P = 0.026），但右半结肠癌患者中未观察到此关联（HR 0.81，95%CI 0.51-1.27，P = 0.357）。无论肿瘤位于哪一侧，靶向治疗均不是治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）的独立预测因子。该研究是迄今报告此类发现的最大规模队列研究，提示对于SCCLM患者，单纯辅助化疗可能是更优的术后治疗策略。
研究采用以下关键技术方法：（1）数据来源与队列建立：利用台湾癌症登记数据库（TCR）、全民健康保险（NHI）研究数据库和死亡登记数据库建立2014年至2022年新发SCCLM患者人群队列，TCR由台湾卫生福利部国民健康署管理，NHI覆盖台湾99%以上居民。（2）研究对象：纳入以治愈性手术（肝切除术或电视胸腔镜手术）作为初始治疗、术后接受双药化疗联合或不联合靶向治疗的患者。（3）分组：单纯化疗组对比化疗联合靶向治疗组，靶向药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。（4）统计方法：采用Kaplan-Meier法估计OS和TTF，log-rank检验比较组间差异，按原发肿瘤位置分层的多变量Cox比例风险模型调整年龄、性别、诊断年份、手术类型、病变范围、RAS状态、靶向治疗及化疗方案，并采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）和逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）进行敏感性分析。
患者基线特征
从19406例新发IV期结肠癌患者中筛选出804例接受治愈性手术的SCCLM患者。中位年龄61岁，19.4%的患者年龄超过70岁，男性占53.2%。RAS野生型肿瘤见于375例（46.6%），左半结肠原发肿瘤见于459例（57.1%），肝为主要转移部位（88.1%）。单纯化疗组与化疗联合靶向治疗组在性别、年龄、原发灶位置、转移部位、肿瘤大小、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平及病理分期方面无显著差异。但靶向治疗组患者更多在2019-2022年诊断为癌症（P = 0.030），RAS野生型比例更高（P < 0.001），且更多采用伊立替康为基础方案（85.6%对11.5%，P < 0.001），而单纯化疗组更多采用奥沙利铂为基础方案（88.5%对14.4%，P < 0.001）。
生存结局
截至2023年12月31日，中位随访时间为3.1年，427例（53.1%）患者死亡。接受靶向治疗的患者TTF较短（中位1.64年对1.89年；P = 0.044），OS亦较短（中位3.85年对5.24年；P < 0.001）。按原发肿瘤位置分层后，右半结肠癌患者中，靶向治疗组的TTF（中位1.40对1.30年；P = 0.555）和OS（中位3.22对3.35年；P = 0.701）与非靶向治疗组无显著差异；左半结肠癌患者中，靶向治疗组的TTF（中位1.81对2.85年；P = 0.006）和OS（中位4.22对7.95年；P < 0.001）均显著短于单纯化疗组。多变量Cox分析显示，靶向治疗与肿瘤位置对OS存在显著交互作用（P = 0.036），但TTF无此交互作用（P = 0.060）。靶向治疗不是TTF的独立预测因子；在左半结肠癌患者中，靶向治疗是更差OS的独立预测因子（HR 1.72，95%CI 1.07-2.79，P = 0.026），但在右半结肠癌患者中此关联不成立（HR 0.81，95%CI 0.51-1.27，P = 0.357）。PSM和IPTW敏感性分析结果一致：两种分析中靶向治疗均与TTF无关，且左半结肠癌患者接受化疗联合靶向治疗的OS较短（PSM校正HR 1.68，P = 0.044；IPTW校正HR 1.67，P = 0.033）。
靶向治疗类型比较
由于靶向治疗与左半结肠癌患者较差的TTF和OS相关，研究人员按靶向药物类型进行了亚组分析，将患者分为单纯化疗组、化疗联合贝伐珠单抗组和化疗联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）抗体组（西妥昔单抗或帕尼单抗）。结果显示，在左半结肠癌患者中，单纯化疗组的TTF和OS均优于化疗联合贝伐珠单抗或抗EGFR治疗的患者，提示靶向治疗带来的不良影响并非特定于某一类靶向药物。
讨论总结
本研究表明，SCCLM患者治愈性手术后辅助化疗联合靶向治疗未改善治疗结局，反而与OS降低相关，且该不利影响主要见于左半结肠癌患者，与具体靶向药物类型无关。既往New EPOC试验显示，KRAS外显子2野生型可切除或次优可切除CRLM患者围手术期化疗联合西妥昔单抗的无进展生存期缩短，后续分析显示中位OS亦下降；HEPATICA试验未显示贝伐珠单抗联合辅助化疗带来DFS显著改善。在局限性CRC中，PETACC-8和NCCTG N0147试验未显示西妥昔单抗联合辅助化疗改善DFS，NSABP C-08和AVANT试验未显示贝伐珠单抗联合辅助化疗的DFS优势。这些证据提示，在没有宏观肿瘤负荷的情况下加用靶向治疗无临床获益。本研究中患者虽初诊时为转移性疾病，但全身治疗均在治愈性切除后启动，此时已无肉眼可见残余肿瘤，这可能解释了靶向治疗缺乏获益的原因。左半结肠癌患者中靶向治疗负面影响更明显的机制需进一步研究。本研究的局限性包括：作为回顾性研究，其结果推广至其他种族和医疗体系可能受限；缺乏转移器官数量、转移灶切除数目及术后体能状态等详细临床信息。但研究人员通过限定入组人群、采用多变量分析并选择OS作为稳健的主要终点来减少偏倚。该研究揭示了此前文献未报告的新发现，为SCCLM患者的术后管理提供了重要参考依据。
结论：总之，对于SCCLM患者，治愈性手术后辅助化疗联合靶向治疗未改善TTF或OS。这些发现提示，单纯辅助化疗可能是该患者人群更优选的术后治疗策略。
