《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Predictive biomarkers for cetuximab-based rechallenge therapy in metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of the CAVE and CAVE-2 GOIM studies
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抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法是经过分子筛选的转移性结直肠癌患者的一种治疗选择。然而，识别预测性因素仍然是一个未满足的需求。研究人员对来自CAVE-GOIM（NCT04561336）和CAVE-2 GOIM（NCT05291156）研究的个体患者数据进行了
抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法是经过分子筛选的转移性结直肠癌患者的一种治疗选择。然而，识别预测性因素仍然是一个未满足的需求。研究人员对来自CAVE-GOIM（NCT04561336）和CAVE-2 GOIM（NCT05291156）研究的个体患者数据进行了汇总分析，以探讨在循环肿瘤DNA RAS/BRAF/EGFR胞外域野生型转移性结直肠癌中，几种临床变量对联合或不联合阿维鲁单抗进行西妥昔单抗再次挑战治疗的影响。总共有180名患者符合纳入标准：136名接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗，44名接受西妥昔单抗单药治疗。在接受西妥昔单抗单药治疗的患者中，中位无进展生存期为4.80个月[95%置信区间（CI）3.90-5.90]，中位总生存期为12.9个月（95% CI 11.1-不可评估）。无论临床因素如何，西妥昔单抗的活性均得以保留。接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗的患者显示出5.00个月的mPFS（95% CI 4.30-5.90）和15.7个月的mOS（95% CI 13.0-19.9）。在单因素分析中，肝转移患者[风险比（HR）2.19，95% CI 1.51-3.20，P < 0.001]和无抗EGFR治疗间隔≤16个月的患者（HR 1.62，95% CI 1.13-2.31，P < 0.008）观察到较短的无进展生存期。这两个变量在多因素分析中保持了统计学显著性。在单因素分析中，接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗的患有>3个转移位点（HR 1.79，95% CI 1.16-2.77，P < 0.009）以及肝转移（HR 1.82，95% CI 1.15-2.88，P < 0.011）和腹膜转移（HR 1.9，95% CI 1.23-2.93，P < 0.004）的患者中观察到较低的总生存期。在多因素分析中，仅肝转移和腹膜转移维持了统计学显著性。结论：单药西妥昔单抗的活性不受临床因素的影响。在西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗中，无肝转移和更长的无抗EGFR治疗间隔可能代表潜在的生物标志物。
在结直肠癌的临床治疗中，抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法是分子筛选后的转移性结直肠癌的有效治疗手段之一。然而，随着疾病进展和耐药肿瘤克隆的出现，患者在初次抗EGFR治疗获益后往往面临疾病复发。在缺乏抗EGFR治疗压力的情况下，耐药克隆可能随时间衰减从而恢复对EGFR抑制的敏感性，这构成了再次挑战治疗的理论基础。尽管II期试验表明再次挑战西妥昔单抗或帕尼单抗具有抗肿瘤活性，但目前除通过液体活检检测到无耐药相关基因改变外，尚无确定的生物标志物可用于患者筛选。由于前期回顾性分析样本量小且结果存在争议，研究人员开展了CAVE-GOIM和CAVE-2 GOIM研究以探索潜在的临床预测因素。该研究汇总了这两项研究的个体患者数据（IPD），旨在探讨临床变量对ctDNA检测为野生型的mCRC患者在西妥昔单抗联合或不联合阿维鲁单抗再挑战治疗中临床获益的影响。研究结果表明，单药西妥昔单抗的活性不受临床因素影响，而对于西妥昔单抗联合阿维鲁单抗疗法，无肝转移和更长的无抗EGFR治疗间隔可能作为预测疗效的潜在生物标志物。这一发现为未来患者的精准筛选和免疫联合再挑战治疗策略的优化提供了重要依据，该论文已发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》。
在关键技术方法方面，研究团队对两项学术性多中心II期临床试验（NCT04561336和NCT05291156）中经过分子筛选的mCRC患者队列进行了IPD汇总分析。研究利用Idylla?平台的RT–PCR法和FoundationOne Liquid CDx（F1L CDx）对患者的ctDNA进行基线液体活检评估，以确认RAS/BRAF/EGFR-ECD野生型状态。通过Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型对多个临床变量与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联进行了单因素和多因素统计学分析，并使用RECIST 1.1标准评估客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
研究结果部分总结如下：
总体人群生存结局：研究共纳入180例符合标准的患者。经过23个月的中位随访时间，180例患者中有170例（94.4%）经历了疾病进展（PD），112例（62.2%）死亡。在总体人群中，中位无进展生存期为4.85个月（95% CI 4.30-5.70），中位总生存期为15.1个月（95% CI 12.9-18.8），ORR和DCR分别为10.6%和68.9%，证实了基于西妥昔单抗的再挑战策略在分子筛选患者中具有可靠的临床活性。
西妥昔单抗单药与联合治疗疗效对比：在接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗的136名患者中，mPFS和mOS分别为5.00个月（95% CI 4.30-5.90）和15.7个月（95% CI 13.0-19.9），ORR达11%。而在接受西妥昔单抗单药治疗的44名患者中，mPFS为4.80个月，mOS为12.9个月，ORR为9.1%。结果表明联合方案在数值上优于单药治疗，但未达到统计学显著性差异。
PFS影响因素分析：在联合治疗组的单因素分析中，伴有肝脏受累的患者PFS较短（HR 2.19，95% CI 1.51-3.20，P < 0.001），中位PFS从无肝转移的6.75个月降至4.29个月。此外，无抗EGFR治疗间隔≤16个月的患者PFS也较短（HR 1.62，95% CI 1.13-2.31，P < 0.008），mPFS从6.0个月降至4.3个月。多因素分析证实肝脏受累和较短的无抗EGFR治疗间隔对PFS的负面影响保持了独立统计学显著性。而在任何临床变量中，均未观察到对西妥昔单抗单药治疗PFS的显著影响。
OS影响因素分析：在联合治疗组的单因素分析中，超过3个转移位点（HR 1.79，P < 0.009）、肝转移（HR 1.82，P < 0.011）和腹膜转移（HR 1.9，P < 0.004）均与较低的OS显著相关。无肝转移患者的mOS达20.5个月，而有肝转移者仅为14.8个月；无腹膜转移患者的mOS为19.9个月，而有腹膜转移者降至13个月。但在多因素分析中，仅肝转移（HR 1.7，P = 0.032）和腹膜转移（HR 1.73，P = 0.027）维持了统计学显著性。同样，西妥昔单抗单药治疗的OS未受到临床变量显著影响。
在讨论部分，研究人员指出肝转移可能通过构建免疫抑制性肿瘤微环境从而限制难治性mCRC患者对免疫疗法的响应。因为没有肝脏受累的联合治疗组患者表现出更长的生存期，肝脏转移的存在可能构成了西妥昔单抗联合阿维鲁单抗联合治疗免疫疗效的特异性预测标志物。关于无抗EGFR治疗间隔，理论上更长的时间有利于非基因组层面的耐药机制消退。针对无抗EGFR治疗间隔的有效截断值，PARERE等先前试验中发表的数据也同样的表现在15个月左右，这与当前IPD汇总分析中使用16个月作为时间截断点的研究结果保持了高度的外部一致性结论。然而，既往CHRONOS等队列研究中关于治疗洗脱期长度与治疗响应概率之间的确切关系仍存在争议，因此需要后续进一步的专门分析以确定这一可变临床因素的最佳估计值。
总结研究结论部分：当前的IPD汇总分析表明，在分子筛选的肿瘤患者中，单药西妥昔单抗的再挑战治疗不受所研究的临床因素影响。而对于西妥昔单抗联合阿维鲁单抗疗法，无肝脏受累与更长的PFS和OS显著相关，提示该参数可作为疗效的预测性生物标志物，并应在未来评估该联合方案的研究中作为患者筛选标准予以考虑。此外，需要进一步验证无抗EGFR治疗间隔作为再挑战治疗策略预测性生物标志物的确切作用与影响。
