《ESMO Open》：Maintenance rucaparib after first-line platinum-based chemotherapy in
HER2-negative advanced oesophagogastric adenocarcinoma: results from the PLATFORM study
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背景：PLATFORM是一项前瞻性、开放标签、多中心、适应性Ⅱ期临床试验，评估HER2阴性晚期食管胃腺癌（OGA）患者在一线铂类化疗后接受维持治疗的疗效。患者与方法：经18周铂类化疗后疾病应答或稳定的患者被随机分配至主动监测（每4周访视）或rucaparib
背景：PLATFORM是一项前瞻性、开放标签、多中心、适应性Ⅱ期临床试验，评估HER2阴性晚期食管胃腺癌（OGA）患者在一线铂类化疗后接受维持治疗的疗效。患者与方法：经18周铂类化疗后疾病应答或稳定的患者被随机分配至主动监测（每4周访视）或rucaparib 600 mg片剂每日两次、每28天一周期。主要终点为无进展生存（PFS）（预设P值0.025）。次要终点为安全性和总生存（OS）。同时报告了同源重组缺陷（HRD）和体细胞基因谱的探索性转化分析。结果：共125例患者随机化（监测组62例，rucaparib组63例）。中位随访41个月。监测组中位PFS为2.8个月，rucaparib组为4.2个月（风险比HR 0.70，95%置信区间CI 0.49-1.02，P=0.031）。OS无差异（HR 1.15，95%CI 0.77-1.72，P=0.247）。≥3级不良事件（AE）发生率监测组23%，rucaparib组32%。rucaparib组84%患者报告治疗相关AE，其中22%为3-4级。最常见3-4级AE为贫血、疲劳、感染和中性粒细胞减少。51/125例（40.8%）患者有充足组织进行HRD分析（监测组20例，rucaparib组31例）。5例（9.8%）HRD阳性，41例（80.4%）HRD阴性，5例（9.8%）结果不确定。HRD阳性者中4例接受rucaparib，PFS分别为2.6、3.0、8.3和10.6个月。TP53为最常检出的体细胞改变，其次为SMARCA4和ARID1A。结论：相较监测，晚期HER2阴性OGA一线化疗后维持rucaparib未能显著改善PFS，OS亦无差异。转化分析受样本量小限制，未发现与临床结局的明确关联。
研究背景：食管胃癌是全球癌症死亡的主要原因之一，多数患者初诊即为晚期不可手术，生物标志物未筛选人群姑息化疗中位总生存（OS）不足12个月。尽管HER2、程序性死亡配体1（PD-L1）及CLDN18.2等靶向治疗将部分亚组中位OS延长至18个月，但整体预后仍不理想。OGA具有高度基因组不稳定性，DNA损伤反应（DDR）通路缺陷突出，聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过合成致死作用于同源重组缺陷（HRD）细胞，已在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌确立地位，且在铂敏感卵巢癌维持治疗中获益显著。鉴于铂类是一线OGA化疗核心，且铂敏感与PARP抑制应答存在共享DDR依赖，维持PARP抑制具备生物学合理性。PLATFORM试验为适应性多臂Ⅱ期研究，旨在评估一线铂类化疗后多种维持策略，rucaparib臂因Clovis Oncology撤资于2022年11月提前关闭，未达计划入组量，本研究报告其与主动监测对照的主要结果及探索性转化发现，论文发表于《ESMO Open》。
主要关键技术方法：研究在英国46个中心开展，患者注册于一线化疗前或期间，完成18周氟吡嘧啶-铂类化疗且疾病受控（稳定或应答）后按置换块随机化至监测或rucaparib 600 mg每日两次持续28天周期。样本队列来源于不可逆局部晚期或转移性食管、胃食管结合部（GOJ）或胃腺癌、HER2阴性、ECOG 0-2成人患者。转化分析采用存档福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织，HRD经由SOPHiA GENETICS HRD解决方案（GIInger算法、低深度全基因组测序lpWGS约1×覆盖）判定基因组完整性评分（GIS），GIS≥0为HRD阳性；体细胞突变采用Royal Marsden Hospital 233基因面板杂交捕获二代测序（NGS，中位400×），仅纳入致病/可能致病变异。统计学用Stata 17.0，主要终点PFS按RECIST 1.1及临床进展或死亡界定，预设单侧α 0.025。
研究结果：
背景：如上所述，OGA DDR缺陷与PARP抑制合成致死理论支撑本研究设计。
患者与方法：125例意向治疗人群（监测62/rucaparib 63），基线均衡；rucaparib臂更多一线化疗后稳定病（65%对53%），监测臂更多完全/部分应答（47%对35%）。rucaparib中位给药2.8个月，10%减量，27%延误。
疗效：中位随访41个月，PFS监测2.8个月（95%CI 2.5-4.0）对rucaparib 4.2个月（95%CI 2.8-5.6），HR 0.70（95%CI 0.49-1.02，单侧P=0.031），未跨预设显著性阈值；12周无进展率（PFR）改良意向治疗人群监测36%对rucaparib 55%（OR 2.2，P=0.018），达非无效中期标准。OS监测中位10.7个月对rucaparib 9.2个月，HR 1.15（95%CI 0.77-1.72，P=0.247），监测臂后续治疗比例更高（44%对33%）。无RECIST客观缓解。亚组提示ECOG 1-2、低分化、一线化疗获CR/PR、食管/GOJ原发者倾向获益。
HRD与生存：51例可评HRD，阳性5例（9.8%），其中4例用rucaparib，PFS 2.6/3.0/8.3/10.6个月，1例监测者1.8个月；HRD状态未显示一致预测价值。
体细胞基因与PFS：53例可行NGS，TP53突变82%，次为PIK3CA、CDKN2A、SMARCA4、ARID1A各14-18%；BRCA2体细胞突变3例无获益关联。最长rucaparib应答者（38个月）HRD阴性，携TP53/PIK3CA/CDKN2A改变。单基因改变未显PFS预测力。
安全性：任意级AE两臂均98%；≥3级监测23%对rucaparib 32%；rucaparib治疗相关AE 84%（3-4级22%），常见3-4级为贫血、疲劳、感染、中性粒细胞减少；无治疗相关死亡。
讨论总结：研究人员指出本研究因撤资早停、事件数不足计划半数，PFS数值延长但未达显著，OS监测略优或用后线治疗不均及PARP耐药解释。与前序Ⅱ期研究（olaparib联合紫杉醇、pamiparib维持）一致，提示OGA中PARP抑制可能限于HRD富集亚组但证据未明。HRD在OGA缺乏验证 assay，本研究借用卵巢癌GIInger平台得阳性率10%近似文献，但样本耗损超半（肿瘤含量<30%或DNA劣化），结论仅为假设生成。ARMANI等显示pac-ram维持显著优于续化，PLATFORM内cape-ram亦优，免疫维持（durvalumab/avelumab）在OGA维持段未超化疗续贯。铂敏感可作粗略 biomarker 但置信区间跨1。作者强调存档组织无法捕捉一线化疗间获得性耐药，且HRD定义跨瘤种迁移需谨慎。
结论翻译：相较主动监测，HER2阴性晚期OGA一线化疗后维持rucaparib未显著改善PFS，OS无差异。探索性转化分析提示本人群HRD检出约10%，但HRD状态及单体细胞基因改变均未一致关联PFS获益。
