《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Drug exposure definitions reported in real-world evidence studies on oncology medicines in patients with colorectal cancer: a scoping review
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背景：在真实世界数据中定义、测量和报告暴露对于真实世界证据（real-world evidence, RWE）的有效生成和解释至关重要。对于肿瘤药物，由于复杂的治疗方案以及剂量和/或时间表的调整，这一挑战尤为突出。本范围综述旨在评估RWE研究中肿瘤药物暴露定义
背景：在真实世界数据中定义、测量和报告暴露对于真实世界证据（real-world evidence, RWE）的有效生成和解释至关重要。对于肿瘤药物，由于复杂的治疗方案以及剂量和/或时间表的调整，这一挑战尤为突出。本范围综述旨在评估RWE研究中肿瘤药物暴露定义的报告情况，以结直肠癌（colorectal cancer, CRC）作为案例研究。方法：研究人员检索了PubMed和Embase，查找2023-2024年发表的、评估CRC患者周期性给药肿瘤药物临床结局的RWE研究。研究人员提取了出版物特征、研究特征和暴露变量。研究人员计算了药物暴露报告评分（0-7分），该评分由活性物质、剂量、给药时间表、周期数、治疗发作持续时间和药物暴露开始/结束组成。研究人员探索性地比较了高评分和低评分研究的特征。结果：在61项纳入研究中，59%使用医院数据，36.1%使用药物给药数据。大多数研究（83.6%）报告了药物暴露的开始时间，34.4%报告了药物暴露的结束时间。药物暴露报告评分的中位数为3.0（四分位距2.0-4.0）。高评分研究发表在肿瘤学期刊上的可能性是低评分研究的4.6倍，报告使用观察性研究指南的可能性是低评分研究的1.8倍。结论：在肿瘤药物的RWE研究中，药物暴露的定义常常报告不足。肿瘤药物暴露缺乏清晰性使方法学质量和可重复性的评估变得复杂，并可能影响对肿瘤药物与临床结局之间关联的解释。
引言
随机临床试验（randomized clinical trials, RCTs）被视为新药疗效和安全性证据生成的金标准，并支持上市授权决策。在批准时，新药的获益-风险概况知识往往不完整。护理环境、患者特征、治疗依从性和结局评估的差异意味着RCT中观察到的治疗效果可能无法完全转化为临床实践。这固有地导致残余不确定性，需要进一步评估药物在常规临床实践中使用时的正面和负面影响。这可以通过真实世界证据（RWE）研究实现，这些研究依赖于医疗保健系统中日常收集的真实世界数据（real-world data, RWD）。
在上市授权时的不确定性在肿瘤药物中尤为突出。2024年和2025年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）推荐批准了84种新活性物质，其中27种（32.1%）是肿瘤药物。肿瘤药物经常在额外残余不确定性的条件下获批，反映了高未满足医疗需求和及时提供患者新疗法的紧迫性。例如，尽管存在不确定性，当预期获益超过已知和潜在风险时，肿瘤药物可以获得条件上市授权。2024年，三种肿瘤药物获得条件批准，2025年增加到六种。
条件批准通常依赖于中期分析、单臂试验或替代终点，例如无进展生存期（progression-free survival, PFS）而非总生存期。当常规RCT因患者群体较小或缺乏适当对照组而不可行时，越来越多使用创新试验设计，如带有外部对照的单臂试验。然而，这些设计引入了方法学不确定性。额外不确定性可能发生，因为肿瘤RCT中改善的替代结局并不总是转化为观察性研究中成比例改善的真实世界临床结局。
这些不确定性强调了在批准后重新评估昂贵肿瘤药物额外获益的重要性，尤其是与其他治疗领域相比。事实上，EMA在1995年至2020年间授权的41%肿瘤药物（特别是条件授权的药物）后来被发现具有负面或不可量化的额外获益。在此背景下，RWE研究在重新评估治疗有效性和安全性以及长期获益-风险评估中发挥关键作用，从而为监管决策、报销和临床指南制定提供信息。
反映RWE在肿瘤学中日益增长的重要性，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）于2023年发布了《肿瘤学真实世界证据报告指南》（Guidance for Reporting Oncology Real-World Evidence, GROW）。该指南强调在RWE研究中透明报告关键方法学要素，以最小化错误分类和偏倚。这包括明确识别全身抗癌治疗（systemic anticancer treatment, SACT）暴露和临床结局测量。结局定义和评估在RCT中高度标准化和方案驱动，而在观察性研究中受常规临床实践影响。这导致结局测量的潜在差异。最近一篇出版物强调，RWE研究对PFS的定义、测量和报告往往不如RCT明确。这一发现加强了改进方法学严谨性的必要性。类似地，与RCT相比，肿瘤药物暴露在RWE研究中也可能更不清晰定义和报告。
目前，ESMO GROW未提供关于RWE研究中如何定义和报告肿瘤药物暴露的具体指导。由于肿瘤治疗的多维性，测量肿瘤药物暴露本质上比许多其他慢性药物更复杂。肿瘤治疗通常涉及各种个体剂量、多药组合、不同给药途径（例如口服和肠外）、随时间重复周期、治疗中断和/或剂量调整。这些特征复杂化了暴露定义，并增加了观察性研究中异质性、错误分类和偏倚的风险。
在此背景下，本范围综述的目标是评估RWE研究中肿瘤药物暴露的定义和报告方式。为可行性和说明目的，范围限制在（转移性）结直肠癌[(metastatic) colorectal cancer, (m)CRC]患者。
方法
搜索与选择策略
本综述聚焦于观察性RWE研究（即队列、病例对照或病例交叉设计），旨在评估周期给药肿瘤药物在（m）CRC患者中的有效性和/或安全性。系统检索PubMed和Embase，以识别截至2025年1月发表的资格RWE研究。纳入以英文发表且全文可用的科学期刊RWE研究。将纳入限制在2023年和2024年发表的研究，因为近期年份对当前决策和临床实践更相关。排除决定因素为仅SACT以外的治疗（即手术、放疗、消融、腹腔热灌注化疗、肝动脉灌注泵化疗或放射栓塞）的研究。并非所有RWE研究都在标题/摘要中明确提及研究设计，因此在检索字符串中添加与观察性数据源相关的术语（例如配药数据），以补充系统检索，回顾性使用常规和前瞻性记录的医疗数据。完整检索字符串可在补充表S1中访问。初步检索于2024年7月进行，并于2025年7月重复。
去重后筛选搜索结果，并使用ASReview（乌得勒支大学开发的开源机器学习工具，通过四个主动学习阶段加速相关科学文献选择）筛选标题和摘要。在第一阶段，一位评审员（J.E.M.v.D）筛选随机选择的1%搜索结果的相关性。第一个模型使用此子集进行自我训练。第一轮优先排序停止时，至少10%搜索结果已筛选，连续50条记录标记为不相关。第二个主动学习模型在连续50条记录标记为不相关时停止优先排序。评审员筛选优先记录的标题/摘要和相关RWE研究的全文，并与两位评审员（H.G.和T.J.G.）讨论筛选不确定性，直到达成共识。
数据提取
一位作者（J.E.M.v.D）主要从纳入RWE研究的方法部分或引用的已发表方案和/或先前发表的RWE研究中提取数据。预定义数据提取表格可在补充表S2中访问。两位评审员（H.G.和T.J.G.）验证随机样本的数据提取。第一评审员（J.E.M.v.D）再次与其他两位评审员（H.G.和T.J.G.）讨论提取不确定性，直到达成共识。
选择以下七个变量作为构建肿瘤治疗发作的关键组成部分：报告（或从缩写方案名称推断）活性物质；药物暴露开始；剂量；给药时间表；周期数；治疗发作长度；药物暴露结束。这些关键组成部分在作者间充分讨论后选定，灵感来自指南'使用观察性常规收集健康数据进行药物流行病学研究的报告声明'。
还提取了其他有助于肿瘤药物暴露的变量：方案；给药途径（例如静脉注射和口服）；治疗切换；剂量调整；周期延长；桥接。表1提供了示例。
数据分析
以百分比（计数）或中位数[四分位距（IQR）]描述性总结纳入RWE研究的特征和肿瘤药物暴露关键组成部分的报告情况。随后，为肿瘤药物暴露关键组成部分计算药物暴露报告评分。每个关键组成部分报告加1分。活性物质、剂量、给药时间表或周期数的部分报告加0.5分。总分最高为7分。探索性比较出版物和研究特征（即期刊类别、期刊四分位数、开放获取状态、期刊影响因子、引用次数和报告使用观察性研究指南）并计算最高与最低四分位药物暴露报告评分RWE研究的相对风险（RRs）和95%置信区间（CIs）。使用R软件版本4.3.3进行所有统计分析。
结果
研究选择
初步检索去重后共产生2124条记录（图1）。手动审查排除802条，ASReview在多个标题/摘要筛选阶段排除991条。标记331条为潜在相关。排除255条（因发表于2023年前）。全文筛选后排除剩余76条中的15条。因此，纳入61项RWE研究（2023年34项，2024年27项）。
研究特征
约三分之一RWE研究（31.1%）发表在肿瘤学期刊，62.3%发表在其他期刊类别。所有研究中，59%发表在Q1期刊，65.6%开放获取。中位期刊影响因子为3.0（IQR 2.4-3.9，n = 59），中位引用次数为2（IQR 1-4，n = 57）。
大多数RWE研究在亚洲（39.3%）进行，且至少有效作为临床结局（90.2%）（表2）。最常见研究设置为医院（55.7%）。多数RWE研究使用单一数据源（47.5%），最常见为医院数据源（59%）。约三分之一RWE研究（34.4%）报告使用观察性研究指南。基于暴露的纳入标准通常定义为（事件）使用（27.9%）或周期数（18%）。如报告，暴露来源为药物给药数据占36.1%。
药物暴露定义报告
在方法部分或引用协议和/或先前RWE研究中，明确报告活性物质占57.4%，可从方案推断占24.6%。药物暴露开始定义占83.6%。剂量完全报告占27.9%，给药时间表占21.3%，周期数占8.2%。治疗发作长度和药物暴露结束均报告占34.4%。
方案完全报告占41%，部分报告占59%。给药途径完全报告占23%，部分报告占16.4%。治疗切换、剂量调整和周期延长定义分别占13.1%、21.3%和8.2%。三项RWE研究（4.9%）考虑桥接。
药物暴露报告评分
药物暴露报告评分总结所有七个关键药物暴露变量报告情况。中位药物暴露报告评分为3.0（IQR 2.0-4.0）。一项RWE研究（1.6%）报告所有关键变量，评分为7。三项研究报告无关键变量，评分为0。大多数（19.7%，n = 12）评分为4。
探索性比较高四分位（评分4.5-7）与低四分位（评分0-1.5）RWE研究。高评分研究常在欧洲（38.5%），低评分常在亚洲和北美（均42.9%）。高评分研究发表在肿瘤学期刊的可能性是低评分研究的4.6（95% CI 0.6-34.1）倍（38.5% vs 7.1%）。高评分研究在Q1期刊发表频率大致相同（RR 0.9，95% CI 0.5-1.5）。开放获取频率相似（RR 1.1，95% CI 0.6-2.0）。中位期刊IF（2024年）为2.8（IQR 2.3-3.4）对于高评分研究，3.1（IQR 2.8-3.8）对于低评分。中位引用次数为2.0对于高评分，1.0对于低评分。高评分研究报告使用观察性研究指南的频率是低评分研究的1.8（95% CI 0.5-6.1）倍（38.5% vs 21.4%）。
讨论
本范围综述发现，在2023年和2024年发表的肿瘤药物RWE研究中，药物暴露组成部分定义常报告不足。药物暴露开始报告在大多数（83.6%）研究中，但结束仅报告34.4%。进一步，RWE研究常未报告其他关键肿瘤药物暴露组成部分，特别是剂量、给药时间表、周期数和治疗发作长度。
研究结果与先前研究一致，显示肿瘤学之外治疗领域观察性研究中药物暴露报告质量亦不标准。概念细节常提及，但操作细节常报告不足。药物暴露组成部分报告不足可能部分由使用的RWD源中不可用或不标准化的暴露组成部分解释。
清晰报告药物暴露至关重要。暴露错误分类和观察结局大变异可能源于使用RWD纵向建模药物暴露和构建治疗发作的不同选择。与简单方案相比，构建肿瘤治疗发作更复杂，因治疗本身复杂。
额外肿瘤学特定方面，如治疗线、基于方案的暴露和剂量强度，对临床解释重要，但本综述主要聚焦个体药物暴露组成部分。精确建模和报告肿瘤药物暴露需要获得有效估计。报告不足不必然转化为方法学质量差，但确实挑战方法学质量评估、结果解释和可重复性。
本综述选择关键组成部分，并创建药物暴露报告评分。中位评分3.0，仅一项全面报告。现有报告指南未完全捕捉肿瘤药物暴露复杂性。探索性分析显示高评分研究更可能发表在肿瘤学期刊和报告使用指南。
优势：首次关于肿瘤药物暴露报告的系统综述，使用ASReview多阶段筛选，探索性比较。局限性：范围限制在时间和肿瘤类型，但预计可推广至其他恶性肿瘤。另局限性：仅查看方法部分，但可在结果部分推断。
结论
RWE研究发表物低估肿瘤药物暴露定义，妨碍解释潜在关联。建议作者在方法部分详细报告关键组成部分，并使用药物暴露报告评分评估报告完整性。预期改善估计关联有效性，并支持上市授权、报销和临床指南中肿瘤药物使用决策。因此，新型且昂贵肿瘤药物可更理性使用。
