弥合DNA损伤与cGAS-STING激活之间的差距：铂(IV)前药作为单分子化药免疫治疗剂

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Bridging DNA Damage and cGAS-STING Activation: Platinum (IV) Prodrugs as Single-Molecule Chemo-Immunotherapeutics

　　

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  新型铂(IV)平台可精准调控药物释放，从而解决免疫不匹配问题。
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  前药设计确保其在全身范围内保持惰性，同时能在肿瘤部位被激活。
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  释放出的铂元素能产生活性氧，进而造成DNA严重损伤。
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  双重刺激机制可显著激活巨噬细胞的cGAS-STING通路。
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  这种靶向结合物为化疗与免疫疗法提供了有效的联合方案。

章节节选

引言

在过去几十年里，基于铂的抗癌药物极大地推动了临床肿瘤学的发展。(1), (2), (3) 这些化疗药物通过与基因组DNA共价结合，形成复杂的链内和链间交联，从而严重干扰DNA的转录和复制，最终引发级联信号传导，导致癌细胞凋亡。(4), (5), (6) 然而，尽管这类药物被广泛用于治疗多种实体瘤，但其临床疗效仍

结果与讨论

目标化合物的设计与合成。 为合理构建具有最佳协同效应的双功能铂(IV)前药平台，我们首先需要找到STING激动剂CMA上的合适衍生物化位点，同时保持其与靶标的结合能力。如图S1所示，我们通过分子对接模拟研究了CMA在其靶蛋白口袋中的结合方式。对接结果显示，CMA中刚性的吖啶酮核心结构能够深入

结论

总之，我们通过将STING激动剂CMA与顺铂核心共价结合，成功开发出一类全新的双功能铂(IV)前药，旨在克服传统铂类化疗所带来的严重毒性和免疫抑制问题。经过系统的体外评估，带有脂肪族连接臂RS-04的该双取代结合物被确定为最优候选化合物。由于具有动力学惰性的八面体铂(IV)结构，RS-04具备

实验部分

材料与物理检测。 所有化学试剂均购自中国上海的Energy Chemical公司，其分析纯度已满足使用要求，无需进一步纯化即可直接使用。核磁共振谱图是在Bruker 600 MHz波谱仪上测得的，以DMSO-d6作为溶剂，四甲基硅烷作为内标。目标化合物的分子量则是通过Agilent 6224 ESI/TOF质谱仪测定的。这些目标化合物的纯度则是通过反相

CRediT作者贡献说明

陈飞鸿：文章撰写——审阅与编辑、可视化处理、验证、监督、研究实施、资金获取、概念构思。任俊康：文章撰写——初稿编写、验证、软件应用。戴新宇：软件应用、方法设计。吴建妮：软件应用、方法设计

伦理声明

本研究是按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行的。此外，本研究还获得了东南大学动物实验伦理委员会的批准。

备注

作者声明不存在任何可能的利益冲突。

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

? 作者声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益/个人关系：

生成式AI使用声明

在撰写本论文的过程中，作者并未使用任何生成式AI或AI辅助技术。文中提到的GPT-4仅作为研究方法中的工具使用，所有的写作、分析、验证以及最终编辑工作均由作者亲自完成。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金的资助。（项目编号：82173852）

Junkang Ren|Jiani Wu|Xinyu Dai|Feihong Chen