新生儿筛查与Nusinersen对SMN2基因拷贝数为两份的脊髓性肌萎缩症患者生存率及功能状况的影响：一项来自土耳其的全国多中心真实世界研究

《European Journal of Paediatric Neurology》：Effects of Newborn Screening and Nusinersen on Survival and Functional Outcomes in Spinal Muscular Atrophy with Two SMN2 Copies: A Nationwide Multicentre Real-world Study from Turkey

　　

摘要

对于携带两个SMN2基因拷贝的婴儿而言，1型脊髓性肌萎缩症的特点是运动神经元会迅速丧失，若不进行治疗，病情通常会致命；不过，目前关于筛查效果的全国性实际数据仍然十分有限。这项全国性的回顾性多中心研究评估了土耳其新生儿筛查计划对高危群体——即那些经基因检测确认患有1型脊髓性肌萎缩症且携带两个SMN2基因拷贝、并接受努西纳森治疗的婴儿——的临床结局所产生的实际影响。这些患者被分为两组：一组是在新生儿筛查实施之前被诊断出的有症状患者（预筛查组，n=162），另一组则是通过筛查发现的患者（筛查组，n=96）；两组患者均接受了努西纳森治疗。研究评估的指标包括生存率、呼吸和营养独立能力以及达到世界卫生组织规定的运动发育里程碑的情况。运动功能则通过费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试量表来评估。新生儿筛查计划显著降低了患者确诊及开始治疗的平均年龄。筛查组的死亡率为6.3%，而预筛查组则为30.9%（p<0.001）。筛查组患者在研究开始时的CHOP-INTEND评分也更高。尽管两组患者的运动功能都有所提升，但筛查组在整个随访期间的功能状况更为良好；在筛查组中，有48.3%的婴儿能够独立行走，而在预筛查组中这一比例仅为8.6%。此外，筛查组患者的球部及呼吸功能保持得更好，而预筛查组则出现逐渐恶化的趋势。总体而言，新生儿筛查计划显著改变了该研究群体中携带两个SMN2基因拷贝的1型脊髓性肌萎缩症的临床发展进程。筛查组患者能够在出现症状前就开始接受治疗，这有助于维持其运动功能的发展，并保护其球部及呼吸功能，从而凸显出尽可能缩短从出生到确诊再到开始治疗这一时间间隔的重要性。

引言

在具有疾病修饰作用的疗法出现之前，脊髓性肌萎缩症曾是导致婴儿死亡的主要遗传性疾病。该病是由于存活运动神经元1基因发生双等位基因突变所导致的1, 2, 3。疾病的严重程度与SMN2基因的拷贝数呈负相关；如果不进行治疗，那些仅携带两个SMN2基因拷贝的婴儿（1型）会从孕晚期开始出现快速且不可逆的运动神经元退化，这种退化会持续到出生后早期2, 4。这种快速的病情进展凸显了“时间就是运动神经元”这一原则，也说明了治疗窗口极为狭窄5, 6。

在过去的十年里，诸如努西纳森、奥纳塞姆诺基因阿巴帕洛韦克以及里斯迪普兰之类的疾病修饰剂彻底改变了脊髓性肌萎缩症的自然病程5, 6。多项关键试验和实际研究都表明，作为一种反义寡核苷酸的努西纳森能够显著改善患者的生存率和运动功能7, 8, 9, 10。不过，最近的研究结果表明，对无症状患者尽早使用这类疾病修饰剂也能进一步提升其运动功能6, 10。

鉴于这些生物学上的限制，国际上普遍认为新生儿筛查以及尽早开始治疗是至关重要的护理标准，尤其是对于那些携带两个SMN2基因拷贝的高风险婴儿11, 12。新生儿筛查计划 consistently显示出，尽早接受治疗的婴儿能获得更好的神经发育结果9, 13，不过大多数已发表的数据都来自基因构成存在差异的群体。这种差异使得针对最脆弱的群体——即那些携带两个SMN2基因拷贝的婴儿——的结果分析变得更加复杂9, 10, 12。

土耳其于2022年5月启动了全国性的脊髓性肌萎缩症筛查计划，该计划提供了一个独特的实际研究环境，这里拥有规模较大且基因构成较为均匀的群体，非常适合用于填补现有的证据空白[14]。具体来说，尽管早期干预的好处早已被人们所认可，但目前直接比较经过筛查和通过症状识别出的、携带两个SMN2基因拷贝的婴儿的功能发展情况的实际数据仍然十分有限，尤其是在那些实行统一医疗体系的地区[15]。因此，我们开展了这项全国性的多中心研究，旨在比较接受努西纳森治疗的两个脊髓性肌萎缩症患者群体——预筛查组和筛查组——在生存率、运动发育里程碑以及呼吸/营养独立能力方面的差异。

章节节选

研究设计与伦理考量

这项全国性的多中心回顾性队列研究涵盖了土耳其境内30家作为脊髓性肌萎缩症主要诊疗机构的三级儿科神经科医院。为确保数据的统一性，研究采用了标准化的病例报告表来收集数据。该研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定，并获得了梅尔辛大学临床研究伦理委员会的批准（批准编号：2024/1291）。研究还取得了所有参与婴儿的法定监护人的书面知情同意。研究报告的编写遵循STROBE标准。

研究人群与人口统计学特征

我们最初筛选出了397名经基因检测确认患有脊髓性肌萎缩症且携带两个SMN2基因拷贝的患者作为研究对象。患者的选择标准与排除标准详见图1。

经过筛选后，最终用于效果分析的患者共有258名，他们被分为两组：预筛查组（n=162；占比62.8%）和筛查组（n=96；占比37.2%）。各组的初始人口统计学及临床特征汇总见表1。两组在性别分布方面相当均衡（p=0.205）。

讨论

在这项针对携带两个SMN2基因拷贝的婴儿型脊髓性肌萎缩症的全国性实际研究群体中，新生儿筛查显著改变了该病的发病进程。新生儿筛查的实施大大降低了死亡率（历史上的预筛查组死亡率为30.9%，而筛查组仅为6.3%），而且几乎有一半的婴儿（筛查组为48.3%，预筛查组仅为8.6%）能够实现独立行走——这一发育里程碑在未经治疗的1型脊髓性肌萎缩症患者中极为罕见21, 22。由于该研究群体在基因构成上较为均匀（均为携带两个SMN2基因拷贝）

关于稿件撰写过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明

在撰写这篇稿件时，作者们使用了ChatGPT（OpenAI）来进行一些简单的语言编辑和语法修正。作者们根据需要对稿件进行了审阅和修改，并对稿件的内容承担全部责任。

贡献者

概念构思：MK、E?、?O。

数据整理：MK、E?。

正式数据分析：SE。

研究实施：MK、E?、?HB、AK、EPY、SS、GSU、LTO、GOT、GOT、OYK、ES、SD、DA、N?、GA、BD、B?、KB?、HB?、GGM、?DK、YS、BGP、YG、EY、SK、RTT、AA?、GC、SA、DY、R?、Oü、AA、CT、O?、HMG、E?、GD、ASG、D?、SKK、EE、Aü、EAA、ADY?、PA、FPT、MCD、HG、PSü、SYE、HU、?B、HP、ED、ACC。

方法学设计：MK、E?、?O。

项目管理：MK、E?、?O。

资源协调：MK、E?、?HB、AK、EPY、SS、GSU、LTO、GOT、GOT、OYK、ES、SD、DA、N?、GA、BD、B?、KB?、

利益冲突声明

作者们声明自己不存在任何利益冲突。

数据共享

如有关方提出合理请求，我们将提供已去标识化的参与者数据，数据将交由对应作者处理。

伦理审批情况

该研究方案符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则，已获得梅尔辛大学临床研究伦理委员会的批准（批准编号：2024/1291）。所有参与研究的婴儿的法定监护人也都签署了书面知情同意书。

资金支持情况

这项研究没有获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何特定资助。

利益冲突声明

作者们声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知利益冲突或个人关系。

穆斯塔法·科穆尔|埃兹吉·恰拉尔|伊斯梅尔·哈基·阿克贝亚兹|艾哈迈德·凯奇巴什|埃迪贝·彭贝古尔·伊尔迪兹|塞玛·萨尔蒂克|加姆泽·萨里克亚·乌赞|莱曼·特金·奥尔根|塞姆拉·埃尔多安|古尔滕·奥兹图尔克·托马斯|戈克琴·奥兹·通切尔|厄兹莱姆·亚伊奇·柯肯|埃斯拉·萨里盖奇利|塞达·坎马兹|迪德姆·阿尔迪奇利|内齐尔·厄兹古恩|古尔钦·阿金吉|贝里尔·迪尔贝尔|比尔格·厄兹戈尔|库尔沙特·博拉·查尔曼|切廷·奥库亚兹

土耳其梅尔辛大学医学院儿科神经科