热响应型双嵌段共聚物中构建单元的细微结构差异，实现了多种自组装形态之间的可控可逆切换

《European Polymer Journal》：Controlled reversible switching among diverse self-assembled Shapes enabled by a subtle structural difference of building blocks in a thermoresponsive diblock copolymer

　　

摘要

两亲性热响应型嵌段共聚物聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)-b-聚(2-羟乙基丙烯酸酯)（PHEMA-b-PHEA）在水中能形成多种自组装形态，包括球形胶束、丝状胶束/蠕虫状结构以及囊泡，而这些形态的形成发生在相对狭窄的温度范围内。该共聚物是通过光诱导电子/能量转移可逆加成-断裂链转移聚合反应（PET-RAFT）合成的，该方法将弱疏水性的PHEMA块与亲水性的PHEA块结合在一起。这两种含羟乙基的块状结构仅在甲基丙烯酸重复单元上有一个α-甲基取代基的差异，这一差异使得富含PHEMA的块相比PHEA具有更低的水合程度，从而产生微弱的疏水性差异。在所研究的PHEMA₈₄-PHEA₁₈₅结构中，这种微弱的疏水性差异与较长且水合良好的PHEA块以及密集的羟乙基功能团共同作用，调节了材料的水合状态、堆积方式以及界面曲率，而不会导致链结构完全崩解。小角X射线散射、动态光散射、流变学、变温核磁共振、扩散有序核磁共振、电子顺磁共振以及溶剂致色紫外-可见光谱等技术都支持这样一种机制：即热响应转变是通过已有部分水合的聚合物富集区域的中观尺度重排来实现的，而非通过经典的LCST型卷曲-球状结构崩解及完全脱水来发生。由于富含羟基的结构使得该材料在整个温度变化范围内仍能保持较高的水合度，因此其结构变化是由氢键、弱疏水相互作用以及曲率约束等因素共同驱动的。这些研究结果表明，水合作用介导的重排可作为设计热响应型嵌段共聚物的重要原则，同时也证明了微小的重复单元差异就能改变材料在水中的中观尺度自组装行为。

引言

两亲性嵌段共聚物的自组装为制备具有球形、蠕虫状、囊泡状、层状以及更复杂结构的纳米级软材料提供了有效途径[1]、[2]。这类结构在药物递送、纳米反应器、组织工程以及刺激响应型水凝胶等领域有着广泛应用[3]、[4]、[5]。此外，蠕虫状的纳米载体其药代动力学特性可与天然存在的丝状细菌和病毒相媲美，同时还能展现出比球形载体更高的治疗效果[6]、[7]。聚合诱导自组装技术结合可逆加成-断裂链转移聚合反应的发展，使得人们能够高效地制备出在浓溶液中能自发形成有序纳米结构的嵌段共聚物[8]、[9]。在这一领域中，热响应型嵌段共聚物尤为引人注目，因为构成核心的块状结构的水合状态会随温度变化而改变，进而影响界面曲率并引发形态的可逆转变，最常见的转变形式就是从球形到蠕虫状或囊泡状的转变[8]、[10]、[11]、[12]。

目前大多数热响应型嵌段共聚物都是基于结构与溶解性差异较大的单体设计而成的。虽然这种方法效果不错，但尚不清楚是否较小的结构变化也能带来同样显著的热响应自组装效应。对于含有羟基的聚合物而言，这一问题尤为重要，因为在这种聚合物中，微弱的疏水相互作用会与持续的水合状态以及强烈的氢键作用相互竞争。以聚(2-羟基丙烯酸酯)为骨架的材料不仅生物相容性高、毒性低[13]、[14]、[15]、[16]、[17]，而且还含有大量活性羟基，因此非常适合用于接触镜片、植入式装置、生物黏附剂以及药物递送系统等医疗领域[18]。

传统的低于临界溶液温度的聚合物，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)，通常会在受热时通过协同脱水以及卷曲-球状结构崩解的方式反应，从而形成密集的疏水聚集体并出现明显的浑浊现象[19]、[20]。然而，并非所有的热响应型聚合物都遵循这一典型路径。越来越多的证据表明，一些含有氢键的聚合物则是通过水合作用介导的中观尺度重排来响应温度变化。聚甲基丙烯酸（PMAA）就是一个典型的反例：在低离子化程度上，它表现出的LCST类行为并非由突然的相分离引起，而是由于甲基的疏水性、羧酸基团之间的氢键作用以及链段持续水合状态之间的微妙平衡所导致的。PMAA并不会形成完全崩解的球状结构，而是会形成部分水合的中观尺度聚集体，其结构会随着温度的变化而逐渐演变。这一观察结果进一步体现了人们越来越认识到，热响应行为可以通过水合作用介导的重排来实现，而非传统的卷曲-球状结构崩解机制[21]、[22]。尤其是有研究表明，即使温度高于PMAA的云点，它依然能保持部分水合状态，此时相分离是通过形成类微凝胶结构以及渗透网络来实现的，而非单个链段的协同崩解[23]。这些发现都表明，热响应行为同样可以通过水合作用介导的中观尺度重排来产生。

在此背景下，2-羟乙基丙烯酸酯（HEA）与2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）因其仅存在α-甲基基团的差异，成为了理想的模型组合。尽管聚(HEA)与聚(HEMA)在结构上十分相似，但HEMA中的α-甲基取代基会显著改变材料的亲水-疏水平衡，使得聚(HEA)具有很好的水溶性，而聚(HEMA)则基本不溶于水。此前关于HEA与HEMA自由基共聚的研究已经证明了制备热响应型HEA-HEMA共聚物的可行性，通过调整HEA与HEMA的比例，就可以调控该共聚物的转变温度，进而直接影响其水合状态以及链段间的相互作用[14]。其他LCST型聚合物，如聚(乙烯基甲基醚)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)以及聚(2-羟丙基丙烯酸酯)，也表现出类似的现象，其中微弱的疏水取代基在触发材料在水中的温度响应型相变过程中起着关键作用[24]、[25]。基于这些观察结果，我们提出这样一个假设：如果两个嵌段仅存在一个α-甲基基团的差异，那么这类嵌段共聚物可以通过保持水合状态的中观尺度重排来实现热响应型自组装，而非传统的结构崩解。本研究通过PET-RAFT聚合反应制备了PHEMA-b-PHEA嵌段共聚物，从而验证了这一假设[26]。该研究综合运用了透射电镜、小角X射线散射、动态光散射、流变学、变温核磁共振、DOSY技术、电子顺磁共振以及溶剂致色紫外-可见光谱等方法，探讨了分子结构、水合状态、界面曲率以及水相软胶体中的温度依赖性形态转变之间的关系。

章节节选

材料

2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA，纯度＞99%）、2-羟乙基丙烯酸酯（HEA，纯度96%）、4-氰基-4-[(十二烷基硫代羰基)硫基]戊酸（CDTPA，纯度97%）、三[2-苯基吡啶合C2,N]铱(III) [Ir(ppy)₃，纯度97%]、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）、二甲基亚砜（DMSO）、氯化锂（LiCl）、Reichardt染料以及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基过氧桥联剂（TEMPO）均从商业供应商处购买，未特别说明的情况下均直接使用。在聚合之前，HEA经过了纯化处理。

分子设计与聚合物结构

聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)-b-聚(2-羟乙基丙烯酸酯)型嵌段共聚物PHEMA₈₄-PHEA₁₈₅是通过PET-RAFT聚合反应制备的[26]、[27]。动力学实验表明，HEA与HEMA单体能够实现可控的光诱导RAFT聚合反应（见图S1、S2）。首先，通过在DMSO（浓度为25%）中利用CDTPA对HEMA进行PET-RAFT聚合反应，制备出了聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)型大分子链转移剂（macro-CTA），其数均分子量为10,100，多分散系数≤1.2。

结论

综上所述，我们报道了一种热响应型两亲性PHEMA-b-PHEA嵌段共聚物，该材料在水中能呈现出非传统的自组装模式。只需改变温度，同一种共聚物就能形成球形胶束、丝状胶束/蠕虫状结构以及囊泡等多种形态。这种行为与传统的LCST型卷曲-球状结构转变机制有所不同：该材料并非通过链段的协同崩解、完全脱水以及宏观层面的相分离来实现结构变化，而是通过其他机制实现重排的。

作者贡献

本手稿的撰写是所有作者共同努力的成果。所有作者均已批准了手稿的最终版本。

资金来源

本研究得到了哈萨克斯坦共和国科学与高等教育部科学委员会的资助，相关资助编号为BR24992950、BR24993113以及AP26103293。（资助人：GAM、BBYe、RSh）。

CRediT作者贡献说明

Sergey A. Dergunov：文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿撰写、可视化分析、结果验证、研究指导、软件应用、项目管理、方法设计、实验研究、资金申请、正式数据分析、数据整理、概念构思。Bayana B. Yermukhambetova：文章撰写——审阅与编辑、结果验证、正式数据分析。Grigoriy A. Mun：文章撰写——审阅与编辑、研究指导、项目管理、资金申请、正式数据分析、数据整理、概念构思。Ramazan

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

作者们要感谢美国国家科学基金会提供的CHE-2320586号资助，该资助用于支持本研究中所使用的核磁共振仪器。本研究中所使用的SasView软件最初是美国国家科学基金会DMR-0520547号项目资助开发的。此外，SasView软件中还包含了在欧盟“地平线2020”研究与创新计划下，通过SINE2020项目获得的资金支持而开发的代码，该项目的编号为654000。

Sergey A. Dergunov|Bayana B. Yermukhambetova|Grigoriy A. Mun|Ramazan Shaikhutdinov|Eugene Pinkhassik

美国康涅狄格大学化学系，地址：55 North Eagleville Rd, Storrs, CT 06269-3060