综述：外暴露组-自身免疫轴：环境外源物质、肠道菌群失衡与免疫衰老的潜在路径

《Food and Chemical Toxicology》：The Exposome-Autoimmunity Axis: Environmental Xenobiotics, Gut Dysbiosis, and Potential Pathways to Immunosenescence

　　•环境污染物会严重破坏肠道微生物群的稳态。•微生物群失衡会引发“肠漏”现象、有毒的芳香烃受体信号传导以及DNA甲基化。•长期接触外源性物质会加速免疫系统过早衰老。•动物实验中使用的剂量往往高于人类实际饮食中的暴露水平。•微生物群疗法在恢复免疫耐受方面展现出巨大潜力。

引言
在人类历史进程中，通过控制传染病所实现的健康寿命延长，却反而被慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病率急剧上升所掩盖。包括近期大规模队列研究在内的流行病学数据表明，过去三十年来全球自身免疫性疾病的患病率持续显著上升——这一快速趋势无法仅用自然选择或人类基因组内的遗传漂变过程来解释。单卵双胞胎的一致性研究显示，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等疾病的患病率一致性大约在20%到40%之间，这表明遗传易感性是必要的，但并非唯一因素。这一现象促使科学界不仅关注遗传决定的作用，还着眼于所有可能对疾病发病起到关键作用的环境因素，即“暴露组”。

经典免疫学中保罗·埃利希提出的“自身毒性恐惧”概念定义了自身免疫，指的是免疫系统失去对机体自身抗原的耐受性。但在现代研究中，自身免疫并不仅限于血液中存在自身抗体或自身反应性T细胞；事实上，健康个体体内也存在着低水平的天然自身抗体。根据1993年罗斯和博纳对维特布斯基假说的进一步阐述，要诊断病理性自身免疫，需要存在特定的自身抗原、针对该抗原的特异性适应性免疫反应，以及这种反应能够通过被动转移在实验动物身上引发类似的组织损伤。免疫耐受性的破坏可能是由于中枢和外周免疫检查点调控机制的功能障碍所致，而这种功能障碍又是由环境触发因素（如分子模拟、表位扩散）与遗传背景之间的相互作用所驱动的。在这一过程中，环境因素的累积效应在突破疾病发病阈值方面起着至关重要的作用。

“暴露组”这一概念用于阐述环境在疾病病因中的作用，由克里斯托弗·怀尔德于2005年首次提出，作为基因组的对应环境要素。按照怀尔德的定义，暴露组涵盖了个体从胎儿期开始在整个生命周期中所接触到的所有环境因素。米勒和琼斯进一步拓展了这一定义，将暴露组视为机体对这些环境因素所产生的生物反应（代谢组、蛋白质组、表观基因组）的动态且累积性的整合结果。怀尔德随后将暴露组分为三个主要领域：(i) “一般外部暴露组”，包括空气、水和气候；(ii) “特定外部暴露组”，涵盖饮食、吸烟、体力活动及职业暴露；(iii) “内部暴露组”，包括体内的化学环境、氧化应激以及微生物群。在自身免疫性疾病的背景下，暴露组研究旨在量化终生暴露负荷对免疫系统的总体影响，而非仅仅关注某一种毒素。

环境污染物是暴露组中最具危害性的成分，它们是现代工业化和城市化进程中不可避免地释放到生物圈中的生物、化学和物理物质。正如兰德里根等人发表在《柳叶刀》委员会报告中所指出的，环境污染目前是非传染性疾病的主要致病因素之一。其中较为突出的污染物包括由化石燃料燃烧产生的颗粒物（PM2.5、PM10），这类颗粒物能够穿透肺泡屏障进入全身循环；双酚A和邻苯二甲酸盐等内分泌干扰物，它们能够模仿内分泌系统并可能扰乱激素平衡——尽管由于人类通过食物摄入的天然内分泌干扰物（如植物来源的植物雌激素）的量通常远高于这些人造合成化合物的摄入量，因此这些物质的生理影响程度仍存在很大争议；此外还有农业生产中广泛使用的杀虫剂（如草甘膦、氯吡硫磷），以及具有生物积累特性的重金属（铅、汞、镉、砷）。最近在人体组织和胎盘中检测到难以被环境降解的微塑料和纳米塑料，使得这类新一代污染物的免疫抑制和促炎作用成为研究焦点。这些外源性分子不仅可通过直接细胞毒性改变免疫信号通路，还能激活芳香烃受体等环境传感器。

肠道微生物组是环境污染物与免疫系统相互作用中最关键的桥梁。人体胃肠道内栖息着约100万亿种微生物（细菌、病毒、古菌、真菌），其数量与人体内体细胞的总量相当。诺贝尔奖得主约书亚·莱德伯格将这些共生关系称为“超级有机体”，这类微生物组所含的遗传物质是人类基因组的150倍，且能极大提升宿主的代谢能力。健康的微生物群有助于抵抗病原体定植，维持肠道上皮屏障的完整性，同时在免疫系统发育过程中发挥关键作用，尤其是促进Treg细胞的生成，而Treg细胞正是维持免疫耐受的主要细胞。然而，环境污染物的暴露会打破这一精妙的生态系统，导致微生物失衡状态，即“微生物群失衡”。彼得森和朗德将微生物群失衡定义为共生微生物多样性下降（α多样性降低）、有益菌群减少（如双歧杆菌、粪杆菌）以及潜在病原体增殖的现象。失衡的微生物群可引发“肠漏”综合征，进而导致细菌脂多糖进入全身循环，引发内毒素血症。

长期暴露与环境污染物导致的微生物群失衡相互作用，可能使宿主出现“免疫衰老”现象。免疫衰老并非单纯与实际年龄相关的过程，而是由环境压力因素引发的免疫功能过早衰退。弗朗切斯基等人于2000年提出的“炎症衰老”理论构成了这一现象的理论基础。炎症衰老是指在没有临床感染的情况下，随着年龄增长而出现的低级别、慢性的促炎状态。环境污染物引发的氧化应激和DNA损伤会加速免疫细胞端粒的缩短，使其进入细胞衰老状态。衰老细胞会表现出衰老相关分泌表型，持续向周围环境分泌IL-6、IL-1β、TNF-α和基质金属蛋白酶。这种慢性炎症环境会扰乱免疫调节机制。免疫调节是指对免疫反应的强度和质量进行调控的过程。在健康状态下，微生物群产生的短链脂肪酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶来促进Foxp3+ Treg细胞的生成，从而维持免疫耐受。然而，污染引起的微生物群失衡和炎症衰老会打破这种平衡，使免疫反应偏向Th17和Th1类型（负向免疫调节），进而可能导致自身反应性克隆的无序增殖并引发组织损伤。

本综述旨在探讨现代社会日益增多的环境污染物如何重塑肠道微生物群与免疫系统的关系，以及它们如何引发或可能引发自身免疫性疾病。为此，我们将采用全面系统的文献回顾方法，整合当前关于暴露组与自身免疫关系的研究成果，找出研究中的方法学缺口，并为未来的研究方向提供参考。

文献回顾策略与方法
本综述的方法论基础在于一种结构严谨、多层次的文献检索策略，该策略旨在通过最新的证据揭示暴露组与自身免疫之间的复杂关系。在数据收集过程中，我们系统地检索了生物医学和环境科学领域中索引最为完善的数据库，包括PubMed（MEDLINE）、Web of Science（WoS）、Scopus、EMBASE以及Google Scholar。

暴露组成分与肠道微生物群的重建
由于人体胃肠道是与外界接触面积最大的部位，因此它是暴露组转化为生物信号的主要场所。最新研究表明，环境污染物主要通过肠道微生物群间接发挥破坏作用。这一新兴观点被称为“依赖微生物群的免疫抑制”，其核心观点是环境中的外源性物质通过改变……

分子机制：从环境信号到免疫病理学
据推测，环境污染物（即暴露组）通过三种相互关联的分子机制来重塑免疫系统并引发自身免疫：(i) 扰乱芳香烃受体介导的信号传导；(ii) 重编程表观遗传记忆；(iii) 损害肠道屏障完整性（肠漏）。在具有遗传易感性的个体中，这些机制最终会导致免疫耐受性的破坏并引发……

从慢性炎症到组织损伤：免疫衰老与疾病发生机制
传统免疫学将免疫系统衰老视为随年龄增长而不可避免的现象，但现代暴露组科学研究表明，这一过程实际上更与生物年龄相关，也就是个体所承受的环境压力累积程度。弗朗切斯基等人提出的“炎症衰老”理论正是这一关系的核心。多项全面的毒理学研究已证实，环境污染物……

结论
本综述探讨了在自身免疫性疾病发病机制中，除了遗传易感性之外，环境因素——尤其是暴露组——所起的关键作用，为现代污染物对人类免疫系统造成的有害影响提供了一个整体视角。现有证据表明，重金属等环境污染物不仅会直接造成细胞毒性，还会通过打破体内精细的平衡来引发多种病理过程。

作者贡献说明
贝基尔·科贾泽贝克：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、研究、数据整理、概念构建。布凯特·阿克塔什：撰写——综述与编辑、研究。梅赫梅特·费尔哈特·萨里：撰写——综述与编辑、研究。费尔哈特·奥斯曼·达什德米尔：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、验证、方法学、研究、形式分析、数据整理、概念构建。

资金支持
无财政资助。

利益冲突声明
? 作者声明不存在任何可能影响本文研究成果的已知财务利益或个人关系。

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