《Gynecologic Oncology》：A phase II study of androgen receptor inhibition by darolutamide in combination with leuprolide acetate and exemestane in recurrent adult-type ovarian granulosa cell tumor
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摘要研究目的旨在评估达鲁妥胺、依西美坦和醋酸亮丙瑞林在复发性成人型卵巢颗粒细胞瘤治疗中的疗效与安全性。研究方法这项单臂II期合作组研究纳入了那些在之前使用的芳香化酶抑制剂治疗无效后病情加重的复发性AGCT患者。治疗方案为：达鲁妥胺每日口服600毫克，两次；依西美坦每日口服25毫克
摘要 研究目的 旨在评估达鲁妥胺、依西美坦和醋酸亮丙瑞林在复发性成人型卵巢颗粒细胞瘤治疗中的疗效与安全性。
研究方法 这项单臂II期合作组研究纳入了那些在之前使用的芳香化酶抑制剂治疗无效后病情加重的复发性AGCT患者。治疗方案为：达鲁妥胺每日口服600毫克，两次；依西美坦每日口服25毫克，一次；醋酸亮丙瑞林每四周肌肉注射7.5毫克。患者招募时间从2024年1月持续到2024年4月，样本量是通过西蒙最优两阶段设计确定的。主要疗效指标为根据实体肿瘤反应评价标准1.1测定的客观反应率。次要指标包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期以及该治疗方案的安全性。
研究结果 共有17名患者入组，完成了第一阶段的目标入组人数。在16名可评估患者中，有1例出现部分反应，客观反应率为6.25%。由于未达到预设的终点指标，试验未能进入第二阶段。10名患者（62.5%）病情稳定，5名患者（31.25%）病情进展。中位无进展生存期为8.5个月（95%置信区间：3.1个月至12.0个月），中位总生存期尚未确定。没有出现与治疗方案相关的4级或5级不良事件。
研究结论 尽管该试验未达到主要终点指标，但仍有1例对治疗方案出现部分反应。同时，该方案也展现了具有临床意义的无进展生存期。
引言 颗粒细胞瘤是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的5%左右。成人型卵巢颗粒细胞瘤占颗粒细胞瘤的95%，多发生于围绝经期或绝经早期的女性，平均年龄在50至54岁之间。这类肿瘤的特点是雌激素水平过高，可能伴随子宫内膜增生或子宫内膜腺癌出现[1]。AGCT具有几乎普遍存在的特征性错义点突变FOXL2C402G ，其对应的蛋白质FOXL2C134W 会对细胞的增殖、凋亡及类固醇生成产生细胞内影响，但其作用机制尚未完全明确[2]、[3]。大多数AGCT在I期就被诊断出来，5年和10年的生存率分别超过90%和84%至95%。初始治疗通常为分期手术，之后根据具体情况选择观察或铂类化疗。随着疾病分期的升高，患者的生存预后会逐渐变差[4]。AGCT的病程往往发展缓慢，中位复发时间为大约4年，但实际差异很大，有些患者在诊断后30至40年才出现复发，因此需要长期监测[5]、[6]。约有33%的患者会出现疾病复发，50%至80%的患者会因复发而死亡[7]，因此目前仍存在治疗复发性AGCT的需求。
由于AGCT属于罕见疾病，目前缺乏用于指导复发性疾病最佳治疗方案的前瞻性试验，可用的治疗选择也十分有限。鉴于化疗存在的毒性以及较低的缓解率，激素疗法被作为复发性疾病的一种治疗选择。这类药物通常耐受性良好，而且大多数AGCT都表达激素受体。PARAGON/ANZGOG 0903试验研究了阿那曲唑在雌激素受体和/或孕激素受体阳性的复发性AGCT中的疗效，12周内的临床受益率为78.9%。不过12周时的总体反应率仅为2.6%，76.3%的患者病情保持稳定[8]。II期GREKO III试验探讨了恩杂鲁胺这种抗雄激素疗法的效果，但未观察到任何客观反应，中位无进展生存期为3.8个月[9]。一项使用口服孕激素拮抗剂奥那普利酮缓释剂的联合研究在AGCT患者组中也未见到客观反应，中位无进展生存期为2.8个月[10]。有病例报告指出，促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林能够带来部分反应[11]、[12]。
在研究AGCT的类固醇生成途径时，FOXL2C134W 突变被认为会干扰CYP19/芳香化酶基因和CYP17基因的转录。野生型FOXL2会与类固醇生成因子-1结合，从而抑制SF-1的转录活性，而SF-1则负责调控CYP17和CYP19的功能。FOXL2C134W 则会促进CYP19的转录，进而通过直接诱导芳香化酶的作用增加雌激素的生成。这样一来，参与雄激素生成的关键酶CYP17就不再受到抑制，导致雄激素和雌激素的表达水平上升[13]。FOXL2还是AP1-SMAD3-SMAD4复合体的一部分，该复合体负责编码GnRH受体，因此FOXL2也在激活GnRH受体方面发挥作用[2]、[14]。在市面上的KGN AGCT细胞系中，有研究认为在KGN细胞中外源性表达的野生型FOXL2可能会通过提高GnRH受体蛋白及mRNA的表达，改变GnRH诱发的细胞凋亡过程[13]、[15]。通过研究颗粒细胞发育的相关途径以及FOXL2C134W 突变所引发的异常变化，如图1所示，研究人员提出了一种新的治疗方案，即同时使用达鲁妥胺、依西美坦和醋酸亮丙瑞林，以彻底阻断AGCT中过量的类固醇生成。达鲁妥胺属于第二代雄激素受体抑制剂，能够阻止雄激素受体向细胞核转移。它目前已获得美国食品药品监督管理局的批准，可用于治疗非转移性、去势抵抗性前列腺癌以及转移性、对去势敏感的前列腺癌。在前列腺癌的治疗中，达鲁妥胺通常与雄激素剥夺疗法（如每周一次肌肉注射7.5毫克的醋酸亮丙瑞林这类GnRH激动剂或拮抗剂）联合使用[16]、[17]。先前的研究显示，AGCT中雄激素受体的阳性率在59%至95%之间，这表明抗雄激素药物可能具有一定的应用价值[18]、[19]。体外实验表明，达鲁妥胺与芳香化酶抑制剂联合使用可显著抑制细胞生长[20]。在一个由七名接受过大量治疗的患者的单中心研究中，这些患者同时使用了雄激素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂以及GnRH激动剂，结果显示有2例出现部分反应，4例病情稳定，1例病情进展。所有患者此前都曾接受过芳香化酶抑制剂作为治疗方案，而且这一治疗方案在这些人身上耐受性良好[21]。本文介绍了NRG Oncology开展的一项II期临床试验的结果，该试验旨在评估达鲁妥胺与依西美坦及醋酸亮丙瑞林联合使用在复发性AGCT治疗中的安全性与有效性。
章节节选 研究设计 这项研究是一项单臂、开放标签的II期合作组多中心试验，研究的是达鲁妥胺与依西美坦、醋酸亮丙瑞林联合用于那些已经接受过至少一线系统性治疗、且在之前的芳香化酶抑制剂治疗下病情加重的复发性AGCT患者（
NCT06169124 ）。患者会持续接受研究治疗方案，直到根据实体肿瘤反应评价标准1.1出现疾病进展或出现无法忍受的毒性反应为止。这项研究由以下机构资助
患者特征 从2024年1月到2024年4月，共有17名患者入组。第一阶段的平均入组速度为每月5.7名患者，这一数值是最初预计的每月1名患者这一速度的567%，之后的入组速度则为每月1.5名患者。在经过资格评估的17名患者中，有1名因未开始使用醋酸亮丙瑞林而被排除在外。最终对16名患者的数据进行了分析，以确定主要和次要研究指标（见图2）。这些患者的基线人口统计学信息及特征为
疗效总结 这项II期合作组试验研究了达鲁妥胺与依西美坦、醋酸亮丙瑞林联合使用，在那些在之前的芳香化酶抑制剂治疗下病情加重的复发性AGCT患者中，通过全面阻断类固醇生成所产生的疗效。由于该试验未达到预定的客观反应率≥4/17，即23.5%这一标准，因而未能进入第二阶段，研究在完成第一阶段后便终止了。共有1例患者出现部分反应，客观反应率为6.25%。大多数
结论 总而言之，尽管在这项针对复发性AGCT的II期试验中，达鲁妥胺与依西美坦、醋酸亮丙瑞林联合使用的方案未能达到预定的反应阈值，但它仍能让大多数患者的病情得到长期稳定控制，同时还带来了具有临床意义的无进展生存期。
CRediT作者贡献说明 Elizabeth E. Hopp： 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、资源准备、方法设计、研究实施、概念构思。Danielle Enserro： 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究实施、正式分析、数据整理。Susana Campos： 撰写——审阅与编辑、研究实施。Viola Chitiyo： 撰写——审阅与编辑、研究实施。Gloria Huang： 撰写——审阅与编辑、研究实施。Heather Lankes： 撰写——审阅与编辑、研究实施。
利益冲突声明 Elizabeth Hopp表示，因在咨询委员会任职而获得了Corcept Therapeutics提供的咨询费用。
Danielle Enserro获得了合作组/NCTN的资助，这些资金用于支持这项试验的各项工作，包括参加小组会议、进行统计分析、监测研究进展等。
Erin Crane曾在GlaxoSmithKline、Merck、AstraZeneca和Esai等公司的咨询委员会任职。
Debra Richardson获得了GSK为复发性宫颈癌的IIT STAR项目提供的资助，她还获得了其他款项
致谢 我们感谢所有参与这项研究的NRG Oncology成员机构，以及他们在研究期间所提供的支持。同时，我们也感谢所有参与研究的患者及其家属。
Elizabeth E. Hopp|Danielle Enserro|Susana Campos|Viola Chitiyo|Gloria Huang|Heather Lankes|Erin K. Crane|Anna Hoekstra|Jean Siedel|Debra L. Richardson|Carol Aghajanian|Janet S. Rader|Allan Covens
美国威斯康星医学院癌症中心，妇产科，地址：8701 W Watertown Plank Rd，密尔沃基，威斯康星州53226
