《Immuno-Oncology and Technology》：Management of systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome during CAR-T therapy: insights from two clinical cases
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背景：系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）是以致病性自身抗体（主要由B细胞产生）为特征的自身免疫性疾病。这两种疾病均为慢性、不可治愈性疾病，需要终身治疗。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为难治性血液系统恶性肿瘤的一种有前景的
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背景：系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）是以致病性自身抗体（主要由B细胞产生）为特征的自身免疫性疾病。这两种疾病均为慢性、不可治愈性疾病，需要终身治疗。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为难治性血液系统恶性肿瘤的一种有前景的治疗方法，抗CD19 CAR-T疗法在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中显示出高疗效。抗CD19 CAR-T疗法诱导的深度B细胞耗竭提示该治疗可能影响伴有SLE或APS的DLBCL患者的临床病程。
材料与方法：研究人员报告了两例在我院接受抗CD19 CAR-T治疗的DLBCL合并SLE和APS患者的临床病例。研究人员描述了淋巴增殖性疾病病程以及CAR-T治疗前后的血清学演变和纵向细胞因子谱。
结果：在两例病例中，CAR-T治疗均实现了淋巴增殖性疾病的完全且持久的代谢缓解。同时，自身抗体滴度趋于稳定，使得免疫调节治疗得以逐步降级。
结论：这些病例表明，针对DLBCL的CAR-T治疗在伴有自身免疫性疾病的患者中是可行的且似乎安全，但需要密切监测和多学科管理。这些发现支持进一步开展临床前和临床研究，将CAR-T治疗作为DLBCL合并SLE和APS患者的潜在治疗策略。
论文解读文章：
**研究背景与问题**
系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）是慢性自身免疫性疾病，以B细胞产生的致病性自身抗体（包括抗双链DNA抗体和抗磷脂抗体如狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体）为主要特征，这些抗体驱动慢性炎症、器官损伤和血栓形成。尽管免疫抑制和抗凝治疗有所进展，许多患者仍难以达到持久无药缓解。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最初用于难治性B细胞恶性肿瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤，DLBCL），其诱导的深度B细胞耗竭可能促进B细胞介导的自身免疫疾病的“免疫重置”。临床前研究和早期临床试验显示CD19 CAR-T在SLE中具有安全性和有效性，提示其可能成为难治性自身免疫病的新策略。然而，CAR-T疗法在伴有SLE和APS的DLBCL患者中的具体应用和影响尚缺乏深入报道。
**研究内容与结论**
研究人员报告了两例DLBCL合并SLE或APS的患者接受抗CD19 CAR-T治疗（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）的临床过程。两例患者均实现了淋巴瘤的完全代谢缓解（CR），且持续至随访终点（D+180或更久）。同时，APS相关自身抗体滴度逐步下降或稳定，使得免疫调节治疗（如羟氯喹、抗凝治疗）能够降级或调整。研究还纵向监测了细胞因子谱，发现IL-6水平与细胞因子释放综合征（CRS）相关，IL-18持续升高，CCL-2在输注后短暂升高后下降。两例患者均未发生血栓事件或SLE发作。该研究发表在《Immuno-Oncology and Technology》，表明CAR-T治疗在伴有自身免疫病的DLBCL患者中可行且安全，但需密切监测和多学科管理。
**主要技术方法**
研究人员在瑞士洛桑大学医院（CHUV）收集了两例DLBCL合并SLE/APS患者的临床样本，所有患者均提供书面知情同意。细胞因子测量采用多重微珠免疫分析（ProcartaPlex?）在Luminex FlexMAP 3D?仪器上实时进行。抗磷脂抗体（aCL、抗β2GPI、LA）按机构标准实践评估。CRS和ICANS分级依据美国移植与细胞治疗学会和美国血液与骨髓移植学会共识系统。两例患者均接受标准淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨和环磷酰胺）后输注liso-cel。
**研究结果**
**病例1**：67岁男性，2016年确诊APS（三重阳性），2024年诊断IE期DLBCL（非生发中心亚型），对R-CHOP化疗耐药。接受放疗桥接后行CAR-T治疗。输注后发生1级CRS（发热）和1级ICANS（书写困难），经托珠单抗和阿那白滞素处理后缓解。D+30达到完全代谢缓解，持续至D+180。抗磷脂抗体滴度逐渐下降，aCL IgG正常化，抗β2GPI IgG接近正常。细胞因子监测显示IL-6峰与CRS相关，IL-18持续升高，CCL-2输注后短暂升高。B细胞持续缺乏至D+184开始恢复。
**病例2**：57岁女性，1988年诊断SLE合并APS，有血栓事件和狼疮肾炎病史，接受HCQ和MMF治疗。2023年诊断IV期DLBCL，R-CHOP后复发，对多线桥接治疗耐药。CAR-T输注后发生1级CRS（发热），无需托珠单抗。D+30达到CR，持续至1年。抗磷脂抗体保持完全血清学缓解至D+455。基线IL-6升高，输注后下降，IL-18持续上升，CCL-2输注前达峰后下降。B细胞持续完全耗竭6个月。
**讨论与结论**
两例患者均显示CAR-T治疗后B细胞深度耗竭，自身抗体滴度下降或正常化，支持CAR-T可能诱导免疫重置。但病例1中抗β2GPI IgG在D+180出现轻度升高，伴随早期B细胞重建，提示需持续血清学监测。B细胞亚群分析表明，长期存活的浆细胞（LLPCs）可能对抗CD19治疗抵抗，导致残留自身抗体产生。研究强调抗CD19 CAR-T治疗自身免疫病的潜在机制包括清除自身反应性B细胞并重新教育B细胞库。凝血管理方面，APS患者高凝状态需谨慎平衡抗凝和出血风险，但两例均未发生血栓事件。研究结论指出，CAR-T治疗DLBCL合并SLE/APS是可行且安全的，但需要个体化的免疫抑制方案调整和密切监测。未来需更多研究明确细胞因子谱的临床意义。
该研究为CAR-T治疗在自身免疫病合并血液肿瘤中的应用提供了真实世界证据，强调了多学科管理的重要性，并提示CAR-T可能成为难治性自身免疫病的潜在治愈性策略。
