瘦素调节肥胖状态下的NK细胞功能及MAPK信号传导

《Immunology Letters》：Leptin modulates NK cell function and MAPK signaling in obesity

　　

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  肥胖会降低循环中的NK细胞数量以及其活化受体的表达水平。
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  在肥胖状态下，高浓度的瘦素会削弱NK细胞的杀伤能力以及干扰素-γ的生成。
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  肥胖时，瘦素会抑制NK细胞中的ERK1/2和p38信号通路。
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  性别差异会影响瘦素对NK细胞反应的调控作用。

引言

肥胖是一种复杂且由多种因素引发的健康问题，现已成为全球性流行病，全球有超过10亿人受到影响，预计这一趋势还会持续发展[1,2]。这种慢性代谢紊乱会通过复杂的激素机制改变免疫系统功能，尤其是与主要由脂肪组织产生的脂联素相关[3]。脂联素通过向大脑、尤其是下丘脑发送饱腹信号，在调节新陈代谢和食物摄入方面起着关键作用。然而在肥胖人群中，高水平的脂联素会导致大脑对这些信号的敏感度下降[4]。虽然肥胖者在下丘脑的食欲调节方面会出现脂联素抵抗，但外周免疫细胞仍能对脂联素受体产生反应，这就形成了一种矛盾状况：高脂联素水平既直接影响免疫细胞功能，又会加剧与肥胖相关的免疫问题[5]。此外，肥胖还与免疫功能异常有关，包括NK细胞的功能变化[6]。

NK细胞是先天免疫系统中至关重要的效应细胞，它们能够通过受体介导的识别系统快速对恶性细胞和感染细胞发起杀伤作用。这些淋巴细胞表面存在多种活化受体，如NKp44、NKp46和CD16，这些受体可通过释放含有颗粒酶B和穿孔素的细胞毒性颗粒来杀死目标细胞[7]。NK细胞的效应功能依赖于精确的细胞内信号传导网络，这些网络负责协调细胞的杀伤能力、细胞因子的生成以及维持适宜的免疫监视状态。最新研究显示，肥胖及相关激素失衡可能会影响NK细胞的效应功能，但其具体机制尚不明确[8]。

脂联素受体（LepR）的信号传导会激活多个对NK细胞功能至关重要的下游通路，尤其是通过JAK/STAT3和PI3K/Akt途径激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路[9,10]。mTOR作为代谢调控节点，可控制免疫细胞中的线粒体生成、蛋白质合成以及葡萄糖代谢[11]。此外，不同的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，如由体外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和p38调控的通路，分别对NK细胞的杀伤功能及炎症细胞因子的生成起着关键作用[[12], [13], [14], [15], [16]]。这些信号传导网络会将代谢信号和活化信号整合起来，从而决定NK细胞的功能表现[17]。

尽管肥胖通常会让许多免疫细胞表现出高度活跃且促炎的特征，但有证据表明，它也会通过定量和定性两种机制持续损害NK细胞的正常功能[[18], [19], [20]]。肥胖环境通常伴有慢性低度炎症和高水平的游离脂肪酸，这类环境会带来代谢压力，进而降低循环中NK细胞的存活率和杀伤能力[21]。不过，肥胖相关的激素因素究竟是通过哪些具体的分子机制来调控NK细胞的信号通路的，目前仍不完全清楚。

本研究探讨了瘦素对正常体重者和肥胖者NK细胞功能的调控作用，重点分析了细胞内信号通路的改变、受体表达情况、NK细胞的杀伤能力以及细胞因子的生成情况。通过综合分析细胞内信号分子并结合功能检测，本研究揭示了肥胖引起的代谢紊乱与NK细胞免疫功能受损之间的分子关联，为理解肥胖相关的免疫监视缺陷提供了新的视角。

章节要点

研究对象招募

本研究共收集了20名年龄在18至40岁之间的志愿者血液样本，这些志愿者被平均分配到两个实验组。正常体重组共有10人，他们的身体质量指数在18.5到24.9千克/平方米之间，其中女性6人，男性4人。肥胖组也有10人，其BMI在30到34.9千克/平方米之间，属于I度肥胖，该组同样包含5名女性和5名男性。研究排除了有自我报告的感染史等不符合条件的人群。

肥胖者体内循环NK细胞的数量较少

为了量化正常体重组和肥胖组中循环NK细胞的数量，研究人员比较了两组之间的比例。结果显示，与正常体重组相比，肥胖组的基础状态下NK细胞数量显著更低（p=0.001）（见图2A）。在肥胖女性群体中，这一差异更为明显，相比正常体重女性，其NK细胞数量更低（p=0.006）（见图2C）。而男性群体中则未观察到显著差异（p=0.06）（见图2B）。此外，给予瘦素处理后也没有改变NK细胞的数量。

讨论

脂联素主要由脂肪组织分泌，是一种重要的免疫反应调节因子，它能够将营养和代谢信号传递到免疫系统中[26]。在肥胖状态下，由于体内循环中的脂联素水平长期处于较高水平，会导致中枢脂联素抵抗，进而影响脂联素原有的生理功能，包括其对NK细胞调节的作用[27,28]。这种复杂的代谢状况会改变整体和细胞层面的免疫功能。

结论

本研究证实，肥胖会全面损害NK细胞的正常功能，表现为NK细胞数量减少以及关键活化受体的表达水平下降。不过，即使在高强度的活化条件下，高剂量瘦素仍会选择性削弱NK细胞的效应功能，这体现在NK细胞的杀伤能力及干扰素-γ生成量下降，同时重要的信号通路也被抑制。这些发现表明，慢性高脂联素血症并非简单地抑制NK细胞的功能。

作者贡献

概念构思：A.G.d.A；实验设计与实施：A.G.d.A、A.R.V.d.L；资源筹集与资金获取：T.S.L.K、A.C.d.Q、M.S.A.M；初稿撰写：A.G.d.A；论文修订、编辑与指导：L.H.A.C.-S、T.S.L.K。所有作者均已阅读并同意最终发表的论文版本。

资金支持

本研究得到了“巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）”的资助，项目编号为440939/2020-8，同时还获得了“帕拉伊巴州研究支持基金会-FAPESQ-PB/CNPq”的支持，项目编号为150848/2023-4。这些资金提供方并未参与本研究的设计、数据收集、分析、解读、报告撰写或论文投稿等任何环节。

CRediT作者贡献说明

Arthur Gomes de Andrade：初稿撰写、数据可视化、方法设计、研究实施、正式数据分析、数据整理、概念构思。Ana Rachel Vasconcelos de Lima：方法设计、研究实施。Aline Cavalcanti de Queiroz：资源筹备、资金获取。Magna Suzana Alexandre-Moreira：资源筹备、资金获取。Luiz Henrique Agra Cavalcante-Silva：论文修订与编辑、研究指导。Tatjana S L Keesen：论文修订与编辑、研究指导、资源筹备、资金获取。

Arthur Gomes de Andrade|Ana Rachel Vasconcelos de Lima|Aline Cavalcanti de Queiroz|Magna Suzana Alexandre-Moreira|Luiz Henrique Agra Cavalcante-Silva|Tatjana S L Keesen