《Microbiology Spectrum》：Real-world outcomes of cefepime/enmetazobactam for Enterobacterales infections: a retrospective descriptive study
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摘要翻译：头孢吡肟/恩美唑巴坦（FEP/META）是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，对肠杆菌目（Enterobacterales）具有活性，包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的分离株，但随机试验之外的临床真实世界数据仍然有限。研究人员在意大利13
摘要翻译：头孢吡肟/恩美唑巴坦（FEP/META）是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，对肠杆菌目（Enterobacterales）具有活性，包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的分离株，但随机试验之外的临床真实世界数据仍然有限。研究人员在意大利13家医院开展了一项回顾性多中心描述性研究。符合条件的患者患有肠杆菌目感染，并在同情使用计划下接受头孢吡肟/恩美唑巴坦治疗≥72小时（单用或与其他抗菌药物联用）。共纳入32例患者。最常分离的病原体为大肠埃希菌（Escherichia coli，16/32，50.0%）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，13/32，40.6%）。29/32株（90.6%）分离株证实产ESBL，而β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药和氟喹诺酮耐药各占18/32株（56.2%）。4株分离株对厄他培南耐药，但对亚胺培南和美罗培南仍敏感；未证实产碳青霉烯酶。FEP/META在大多数病例中被安全地作为靶向治疗使用，并根据临床严重程度和感染源以单药或联合方案给药。所有患者均达到临床治愈，25/32例（78.1%）记录到微生物学清除。未观察到院内死亡。尽管回顾性真实世界研究存在固有局限性，但研究结果表明头孢吡肟/恩美唑巴坦可能是针对特定已证实肠杆菌目感染的碳青霉烯保留治疗策略中耐受性良好的组分。在32例真实世界已证实的肠杆菌目感染中，头孢吡肟/恩美唑巴坦实现了100%的临床治愈和78.1%的微生物学清除，且耐受性良好。
论文解读：
**研究背景与问题**
产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌目（Enterobacterales）是临床重大感染的主要病原体，其多重耐药性显著限制了传统β-内酰胺类药物的疗效，常迫使临床依赖碳青霉烯类抗生素。然而，碳青霉烯的过度使用加剧了耐药性选择压力，尤其是碳青霉烯酶产生菌株的传播。头孢吡肟/恩美唑巴坦（FEP/META）是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，恩美唑巴坦是一种青霉烷酸砜类抑制剂，可恢复头孢吡肟对产ESBL肠杆菌目及部分丝氨酸β-内酰胺酶的活性。体外研究表明其对多数产ESBL菌株具有强效活性，但对碳青霉烯酶产生菌（尤其是金属β-内酰胺酶产生菌）活性不一致，对非发酵革兰阴性杆菌活性数据有限。尽管注册性III期随机试验（针对复杂性尿路感染[cUTI]或急性肾盂肾炎患者）证实FEP/META优于哌拉西林/他唑巴坦，但随机试验之外的临床真实世界数据仍十分匮乏，相关证据主要来自微生物学研究、药代动力学/药效学分析和叙述性综述。为弥补这一空白，研究人员在意大利13家医院开展了一项回顾性多中心描述性研究，旨在评估FEP/META在常规临床实践中治疗已证实肠杆菌目感染的真实世界结局。
**研究设计与方法**
该研究纳入2025年1月至12月期间在同情使用计划下接受FEP/META≥72小时的成人患者，感染需有微生物学证据，且治疗可为单药或联合其他抗菌药物（联合治疗并非因临床恶化或反应不佳而作为挽救治疗）。排除治疗<72小时或无微生物学证据者。研究人员通过标准化病例报告表回顾性收集临床和微生物学数据，包括患者年龄、性别、Charlson合并症指数、感染来源、获得方式、SOFA评分、微生物发现、FEP/META启动时间、疗程、联合治疗、临床结局、既往3个月内住院或抗生素暴露等。主要结局为临床治愈，定义为FEP/META疗程结束时感染相关症状和体征消退或显著改善，无需升级、停用或更换抗菌方案。次要结局包括微生物学清除（随访培养中基线病原体消失）、复发（30天内同病原体新发感染）、院内死亡及治疗期间可能相关的不良事件。微生物鉴定和药敏试验在各参与中心按当地标准进行，未进行系统性分子表征或集中复核。统计分析为描述性分析，按感染类型（cUTI与非cUTI）进行亚组描述。
**主要结果**
共纳入32例感染，患者中位年龄69岁，68.7%为男性，中位Charlson合并症指数5，81.2%有既往住院和抗生素暴露史。62.5%为医院获得性感染。感染源以cUTI最常见（56.2%），其次为血流感染（25.0%）、下呼吸道感染（12.5%）和其他感染（6.2%）。病原体以大肠埃希菌（50.0%）和肺炎克雷伯菌（40.6%）为主。耐药表型以ESBL产生为主（90.6%），β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂耐药和氟喹诺酮耐药各占56.2%，碳青霉烯耐药仅4株（12.5%），均为仅厄他培南耐药（对亚胺培南和美罗培南敏感），未证实产碳青霉烯酶。9株（28.1%）进行了FEP/META MIC检测，MIC中位数为0.06 mg/L（范围0.032–1.5 mg/L）。治疗方面，FEP/META中位疗程9天，90.6%为单药治疗，9.4%联合磷霉素，31.2%需根据肾功能调整剂量。临床治愈率达100%（32/32），微生物学清除率为78.1%（25/32），其余7例未行随访培养而被视为不可评估。按感染类型分层，cUTI组微生物学清除率为72.2%（13/18），非cUTI组为85.7%（12/14）。仅2例（6.2%）发生院内复发，无院内死亡。不良事件共3例（9.4%），包括艰难梭菌结肠炎、低钠血症和神经毒性，后两者停药后迅速缓解，无致命性不良事件。
**讨论与结论**
研究结果表明，FEP/META在真实世界中对以产ESBL肠杆菌目为主的感染表现出高临床治愈率和良好微生物学结局，且耐受性良好。其临床治愈率（100%）高于注册试验中的82.9%，但微生物学清除率（78.1%）略低于试验组的82.9%，可能与真实世界随访培养不标准化有关。关键意义在于其作为碳青霉烯保留策略的潜力，尤其在ESBL高流行地区。但需注意，本研究人群以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，对AmpC产生菌（如肠杆菌属）覆盖不足，且缺乏产碳青霉烯酶菌株，因此结论不能外推至碳青霉烯酶产生菌。机制上，恩美唑巴坦与他唑巴坦结构相关，但不同于二氮杂双环辛烷和硼酸类抑制剂，其耐药演变及交叉耐药性需进一步研究。实践上，FEP/META在弹性体装置中稳定性好，可能支持门诊肠外治疗或早期出院策略，但药物成本及药物经济学影响需专门分析。研究局限性包括回顾性设计、样本量小、无对照组、微生物学随访不完整、既往抗生素治疗信息缺失、严重程度未系统记录等，因此结果应视为包含FEP/META的治疗策略的真实世界结局，而非独立疗效证据。结论认为，FEP/META在真实世界中作为选择性肠杆菌目感染的碳青霉烯保留治疗组分耐受性良好，主要针对产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，但需更大规模前瞻性研究证实其在不同感染类型、耐药机制和患者群体中的独立有效性。
