综述：心血管疾病中的BRG1/BRM相关因子染色质重塑复合物：机制与治疗前景

《International Journal of Biological Macromolecules》：BRG1/BRM-associated factor chromatin remodeling complexes in cardiovascular disease: Mechanisms and therapeutic opportunities

　　

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  BAF复合体对心血管系统的发育至关重要。
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  BAF复合体通过参与蛋白质的翻译后修饰、非编码RNA修饰、炎症反应以及内质网应激等途径，影响着心血管系统的发育以及疾病的进展。
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  BAF复合体中不同亚基所发挥的作用为通过该复合体动态调控疾病提供了新的干预靶点。

引言

自20世纪以来，心血管疾病在全球的发病率和死亡率方面一直处于首位[1]。近年来的全球疾病负担研究显示，无论是发达国家还是发展中国家，心血管疾病的负担都在持续上升[2]。心血管疾病是导致生活质量下降甚至死亡的主要原因。目前，心血管疾病的治疗措施主要分为药物干预和手术治疗两类[3]。随着心血管疾病的患病率和死亡率逐年上升，迫切需要新的治疗方法来减轻治疗带来的压力并提高患者的生活质量。因此，寻找新的治疗方法已成为当务之急。在过去的二十年里，染色质修饰酶及其相关机制的突破性发现，使得表观遗传学研究能够更深入地了解生理机能以及疾病的发生发展机制。对组蛋白修饰、DNA甲基化、核小体重塑等其他机制的进一步研究，为理解正常发育、病理机制以及疾病治疗提供了更好的视角[4]。

哺乳动物中的染色质重塑家族可分为SWItch/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）复合体、模仿开关（ISWI）、染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白（CHD），以及需要肌醇的80/SWI2/SNF2相关1（INO80/SWR1）家族。每个家族都包含一个三磷酸腺苷酶（ATPase）亚基以及其他多种亚基成分，这些成分使得它们的功能多样化。在这些染色质重塑家族中，SWI/SNF复合体与人类疾病有着广泛的关联，而CHD、ISWI和INO80/SWR1等其他重塑因子也与疾病相关。SWI/SNF是一种高度保守的多亚基染色质重塑复合体，在真核生物的基因表达调控中起着核心作用。根据基因组环境以及相互作用的转录调控因子不同，SWI/SNF复合体既可以促进转录激活，也可以抑制转录。这些复合体利用ATP水解产生的能量来改变核小体的位置和结构，从而调控染色质的可及性[5]。BRG1/BRM相关因子（BAF）复合体属于哺乳动物SWI/SNF家族中的染色质重塑复合体，它在胚胎发育、细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、干细胞自我更新以及激素信号传导等方面发挥着重要作用。根据基因组分析，在人类癌症中，约有20%编码BAF复合体亚基的基因发生了突变[6]。在大多数类型的癌症中，这种复合体通常具有肿瘤抑制功能。然而，在一些BAF复合体亚基没有突变的癌症中，BAF复合体会与致癌转录因子相互作用，进而推动癌症的发展[7]。BAF复合体也与神经发育密切相关。例如，ARID1A/B、ARID2和BRG1等亚基的突变可能导致智力障碍、发育迟缓以及第五指或骨的发育不良，表现为Coffin-Siris综合征；BRM亚基的突变则会导致智力障碍、独特的面部特征以及手指短小变形，表现为Nicolaides-Baraitser综合征[8]、[9]。

表观遗传学这一新兴领域为探索疾病的发病与发展提供了新的观察方法和研究手段。染色质重塑和组蛋白修饰在心脏发育以及心血管疾病中起着至关重要的作用。本综述重点探讨了BAF复合体亚基在心血管疾病的发病机制、发展过程以及潜在治疗策略中的作用，并且通过整合不同心血管疾病背景下的BAF亚型组成、疾病特异性机制以及治疗局限性，将研究范围拓展到了血管平滑肌细胞中SWI/SNF调控之外[10]（图1）。

章节要点

BAF复合体的结构组成与功能

BAF复合体是一种在进化过程中得以保留的大型（约2 MDa）多蛋白复合体，它利用ATP水解产生的能量来移动核小体。BAF复合体通过与转录调控因子以及染色质特征相互作用而被定位到染色质上，不过具体的定位机制可能会因细胞类型和基因组环境的不同而有所差异。它们通过与乙酰转移酶和去乙酰化酶等各种蛋白质的相互作用，其功能也可能会发生变化[11]。BAF复合体可分为三种类型

心肌梗死

心肌梗死是由于心肌细胞出现缺血和缺氧状况，进而引发炎症和氧化应激，最终导致心脏损伤甚至死亡[41]。由于心脏组织对缺血和缺氧的敏感度存在差异，受损区域的组装状态也可能有所不同。因此，研究炎症反应和氧化应激在不同程度受损区域中的作用以及其在受损区域修复过程中的作用，具有重要的研究价值（如

治疗意义与局限性

BAF复合体亚基通过整合表观遗传修饰、炎症、氧化应激以及生物节律等因素，在心肌梗死、扩张型心肌病、心肌肥厚、心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化以及主动脉瘤等疾病中发挥着关键的调控作用。针对BAF相关通路的研究或许能为心血管疾病提供新的治疗方向。不过，由于BAF复合体在多种细胞中都有表达，且对正常的细胞功能不可或缺，因此治疗策略应当注重疾病和细胞环境的特异性，以及选择性的蛋白-蛋白相互作用

结论与未来展望

BAF复合体凭借其多样的亚基组成以及具有时空特异性的组装模式，在包括心肌梗死、心力衰竭、心肌肥厚、扩张型心肌病、心律失常、动脉粥样硬化以及主动脉瘤在内的多种心血管疾病中发挥着关键的调控作用。本综述总结了BAF复合体在推动常见心血管疾病进展中的作用机制，并概述了相关的治疗策略以及潜在的干预靶点（表1）。现有研究已经揭示了某些特定亚基的病理功能

缩写说明

AA
主动脉瘤
AAA
腹主动脉瘤
ACE
血管紧张素转换酶
ACE2
血管紧张素转换酶2
ADAMTS1
具有1型血栓调节蛋白模体的ADAM金属肽酶
ADMA
影响不对称二甲基精氨酸
Ang II
血管紧张素II
ANP
心房钠尿肽
ARID
富含AT的相互作用结构域
ARP
肌动蛋白相关蛋白
AS
动脉粥样硬化
ATPase
三磷酸腺苷酶
BAF
BRG/BRM相关因子
BCL-2
B细胞淋巴瘤2
BiP
结合免疫球蛋白蛋白
Bmp10
骨形态发生蛋白10
BNP
脑

CRediT作者贡献声明

刘昌：写作——综述与编辑、写作——初稿撰写、可视化、项目管理、研究工作、概念构建。吴艳娇：写作——综述与编辑、写作——初稿撰写、可视化、研究工作。王亮：写作——综述与编辑、验证、研究工作。李晓曼：写作——综述与编辑、可视化、研究工作。唐曼：资源提供、项目管理、研究工作。吴伯权：监督、研究工作。陈思聪：监督，

资金支持

本研究得到了非传染性慢性疾病——国家科技重大专项（编号：2025ZD0547800）以及国家自然科学基金（项目编号：82570464、82473232、82471595）的支持，同时还获得了中国辽宁省自然科学基金项目（项目编号：2025-YQ-12）、沈阳市青年科技人才培育特别U35顶尖青年项目（项目编号：RC230300）以及关于培养和优化科学研究方式的调研的资金资助

利益冲突声明

作者们声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

刘昌|吴艳娇|王亮|李晓曼|唐曼|吴伯权|陈思聪|江浩月|丁岩|吴萍萍|王思琪|张乃金|孙悦|邱卓|莫雅碧|于迪晨|张奕潇|孙陆凡|孙国哲|孙英贤|张颖