Nature子刊：空间转录组分析揭示心脏移植排斥反应的异质性

　　

移植物排斥反应仍是实体器官移植后面临的一大挑战，约40%的受者在移植后一年内会出现排斥反应，这可能导致移植物功能衰竭甚至死亡。

在心脏移植中，临床医生通常通过心内膜活检监测排斥反应，目前的诊断方法主要依赖于组织学检查。然而，组织学结果并不一定能反映患者的临床病程。

近日，范德比尔特大学医学院和转化基因组学研究所（TGen）的研究人员利用基于图像的空间转录组学技术，对参与心脏移植排斥反应的动态细胞程序进行分析。

这项研究成果于8月10日发表在《Nature Cardiovascular Research》杂志上。研究团队表示，这项分析有助于提高诊断精度、预测治疗应答，并对移植后的长期风险进行分层。

共同通讯作者、范德比尔特大学医学院的Ravi Shah教授表示：“我们观察到组织学排斥分级存在显著可变性，这影响了免疫抑制治疗的精准度，可能导致免疫抑制过度或不足。”

为此，研究人员利用空间转录组学技术，对62名成人和儿童心脏移植受者的纵向心内膜活检样本进行分析，以表征组织学确诊排斥反应期间及之后的转录异质性。

他们以亚细胞分辨率绘制了组织结构中的基因表达图谱，并鉴定出28种细胞类型（包括免疫细胞和实质细胞），这些细胞在不同排斥分级下存在显著的丰度差异。

研究人员观察到，不同严重程度的排斥反应在转录状态上存在广泛重叠，而且同一排斥分级内也存在显著的分子异质性——这种差异仅凭组织学检查是无法显现的。

对增强型免疫调节治疗有应答和无应答的患者呈现不同的转录组特征，其中无应答患者表现出基线T细胞过度活化和组织重塑相关基因的表达。这表明分子分析有助于区分那些可能需要强化或替代疗法的患者。

这项分析还将细胞特异性的基因表达模式与心脏移植物血管病（CAV）联系起来，这是一种慢性排斥反应，会限制心脏移植后的长期生存率。

共同通讯作者、转化基因组学研究所的Nicholas Banovich教授表示：“这种分子异质性或许有助于解释为何在相同的组织学排斥分级下，临床表现会大不相同，从完全无症状到心源性休克。”

“我们期待，通过此类方法生成的数据能够为早期生物标志物和药物研发提供依据，从而显著延长移植器官的存活时间。”

总的来说，这项研究证实，在成人和儿童心脏移植中，不同排斥类型以及同一排斥分级内存在显著的分子异质性，而仅凭组织学检查无法发现这些差异。

这些结果阐明了心脏异体移植排斥反应中的细胞动态，有望帮助研究人员更好地对排斥反应进行分型、预测治疗应答，并鉴定出存在CAV等长期并发症风险的患者。