心血管代谢疾病相关标志物在A1C>5%时开始增加

《AACE Endocrinology and Diabetes》：Cardiometabolic disease–associated markers begin to increase at an A1C >5%

　　

摘要引言：动脉粥样硬化和心血管事件的风险随糖化血红蛋白A1C（A1C）升高而增加，即使在A1C正常（<5.7%）的患者中也是如此。研究人员的目的是确定A1C升高是否与致动脉粥样硬化颗粒增加（以apoB LDL-C不一致性衡量）、血管炎症和/或代谢性疾病恶化相关。方法：研究人员查询了克利夫兰心脏实验室Quest卓越心血管代谢检测中心的国家实验室信息系统，获取2021-22年所有同时检测A1C和apoB的个体数据。结果：研究人员确定了127,141名在研究期间同时进行这两项检测的门诊患者：平均年龄61.6±14.4岁，52%为女性，63.4%的A1C<5.7%。LDL-C和apoB水平与A1C无相关性，在A1C为5.2%时达到峰值（LDL-C 108.9±36.4 mg/dL，apoB 91.5±25.2 mg/dL）。相反，apoB-LDL-C不一致性的患病率增加与A1C升高强相关（r²=0.95），血管炎症（r²=0.97）、高甘油三酯血症（r²=0.96）和胰岛素抵抗（r²=0.95）的患病率也是如此。使用这4个标志物，A1C每增加0.1%（在5%至5.7%之间），早期心血管代谢疾病证据的患者数量增加4%。讨论：研究人员确定了一个高风险人群，约占A1C在5%至5.7%之间人群的50%，这些人可能被告知其生物标志物水平在“正常”范围内。在心血管代谢功能障碍的早期阶段识别这些个体，可能会促使采取积极的生活方式或药物干预措施，以逆转其病情并预防疾病。

**论文解读：心血管代谢疾病标志物在A1C>5%时开始增加——基于大规模真实世界数据的分析**

**研究背景与问题**

心血管疾病（CVD）是全球主要死因之一，尽管过去几十年通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著减少了心肌梗死和心血管死亡，但自2010年以来，这些事件的发生率再度上升。这一趋势与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等心血管代谢疾病（cardiometabolic disease）的流行密切相关。传统上，糖化血红蛋白A1C（A1C）≥6.5%用于诊断糖尿病，而5.7%≤A1C<6.5%定义为糖尿病前期，但越来越多的证据表明，即使在A1C“正常”范围（<5.7%）内，动脉粥样硬化和心血管事件的风险也随A1C升高而增加。然而，临床实践中常仅关注A1C和LDL-C水平，导致许多患者尽管生物标志物在“正常”范围内，却已存在潜在的心血管代谢疾病风险。因此，亟需确定在A1C达到糖尿病前期阈值之前，心血管代谢疾病标志物何时开始出现异常，以便早期识别和干预。

**研究目的与意义**

研究人员旨在利用真实世界的大规模实验室数据，探讨A1C水平与心血管代谢疾病生物标志物（包括致动脉粥样硬化颗粒、血管炎症和胰岛素抵抗）之间的关联，并确定这些标志物开始升高的A1C阈值。该研究发表于《AACE Endocrinology and Diabetes》。其意义在于为临床实践提供基于血液生物标志物的早期风险分层策略，促使在糖尿病前期甚至更早阶段采取积极的生活方式或药物干预，以逆转或延缓疾病进展。

**主要关键技术方法**

本研究为回顾性队列研究，数据来源于克利夫兰心脏实验室（Cleveland HeartLab）的Quest卓越心血管代谢检测中心国家实验室信息系统，纳入2021-2022年间同时检测A1C和载脂蛋白B（apoB）的127,141名门诊患者（样本队列来源）。主要分析方法包括：1）基于A1C分层（0.1%增量）分析脂质参数（LDL-C、apoB、非高密度脂蛋白胆固醇non-HDL-C）的分布；2）计算apoB-LDL-C不一致性（定义为apoB≥90 mg/dL且LDL-C<100 mg/dL）的患病率；3）检测血管炎症标志物髓过氧化物酶（MPO）和胰岛素抵抗评分（IRS）的升高比例；4）评估高甘油三酯血症（TG>150 mg/dL）的患病率。所有相关性分析均采用线性回归拟合，报告r²值。

**研究结果**

**1. 脂质和apoB水平分布**
在A1C 4.5%至7%的范围内，LDL-C、apoB和non-HDL-C水平与A1C无显著相关性，均在A1C 5.2%时达到峰值（LDL-C 108.9±36.4 mg/dL，apoB 91.5±25.2 mg/dL，non-HDL-C 129.3±34.2 mg/dL）。随后，这些指标随A1C进一步升高而下降。然而，基于中高风险阈值（LDL-C>100 mg/dL、apoB>90 mg/dL、non-HDL-C>130 mg/dL），仍有40%至60%的A1C在5%至6%之间的患者存在脂质异常。

**2. apoB-LDL-C不一致性**
尽管LDL-C和apoB水平在A1C>5.2%后下降，但apoB-LDL-C不一致性的患病率随A1C增加而线性上升（r²=0.95，至A1C 6.4%），起始于A1C 5%。这表明在A1C>5%时，LDL颗粒发生代谢重塑，小致密LDL颗粒增多，增加致动脉粥样硬化风险。

**3. 甘油三酯（TG）水平**
平均TG水平及高甘油三酯血症（TG>150 mg/dL）的患病率从A1C 5%开始随A1C升高而增加（r²=0.96），且与脂质参数不同，TG持续升高而不下降。约45%至70%的apoB-LDL-C不一致性患者同时存在高甘油三酯血症，但相关性较弱（r²=0.35）。

**4. 血管炎症标志物**
MPO水平（≥470 pmol/L代表中度以上CVD风险）的升高比例从A1C 5%开始随A1C增加而增加（r²=0.97，至A1C 6.4%）。而高敏C反应蛋白（hsCRP>2.0 mg/L）与A1C无显著相关性（r²=0.17），提示MPO可能更特异性地反映与糖代谢相关的血管炎症。

**5. 胰岛素抵抗**
基于IRS>66%定义的高胰岛素抵抗风险，其患病率从A1C 5%的约6%急剧上升至A1C 6.4%的41%（r²=0.95），增幅近7倍。这表明在A1C达到糖尿病前期阈值之前，已有大量患者存在胰岛素抵抗。

**6. 综合标志物分析**
在A1C 5.0%至5.7%的亚组中，将apoB-LDL-C不一致性、高甘油三酯血症、MPO和IRS四个标志物联合分析，结果显示：从A1C 5%到5.7%，具有至少一项异常标志物的患者比例从21%增加到50%；其中多数患者仅有一项标志物阳性（18%至34%），两项阳性者从2%增至13%，三项阳性者极少。每增加0.1%的A1C，额外识别出4%的患者存在至少一项心血管代谢疾病标志物异常（r²=0.99）。

**总结与讨论**

研究人员发现，在A1C达到5%时，心血管代谢疾病标志物（apoB-LDL-C不一致性、高甘油三酯血症、血管炎症和胰岛素抵抗）的患病率已开始显著增加，且随A1C升高而线性上升。这一趋势在A1C<5.7%的“正常”范围内即已显现，提示约50%的A1C在5%至5.7%之间的人群实际上已处于心血管代谢疾病的早期阶段。传统的A1C和LDL-C监测可能低估这一风险，导致患者错过早期干预窗口。研究结论：在A1C>5%时，心血管代谢疾病相关标志物开始增加，提示临床医生应超越单纯依赖A1C和LDL-C的风险评估，采用更全面的生物标志物组合（如apoB、MPO、IRS和TG）进行早期表型分析，从而识别高风险个体并启动积极的生活方式或药物治疗，以逆转疾病进展并预防心血管事件。该研究为未来前瞻性队列研究提供了基础，以验证这些早期标志物对长期临床结局的预测价值。