推动药物研发现代化，以打造针对高未满足需求疾病的卓越疗法：倡导务实态度与以患者为中心的理念

《Journal of Clinical Oncology》：Modernizing Drug Development for Exceptional Therapies in High?Unmet Need Diseases: A Call for Pragmatism and Patient Centricity

　　

现代癌症治疗取得了显著进展，整体癌症死亡率大幅下降，但遗憾的是，这一成果并未在所有类型的恶性肿瘤中得到体现。许多患有恶性程度高、死亡风险大的癌症的患者仍缺乏有效的治疗选择，且在获得可能改变其命运的治疗手段方面面临诸多障碍。这些差异凸显出我们有必要重新思考癌症药物的研发方式，尤其是针对那些在解决重大未满足临床需求方面展现出巨大潜力的创新疗法。过去十年中，免疫疗法取得了飞速发展，包括检查点抑制剂、T细胞激活剂，以及针对人类表皮生长因子受体2、EGFR、ALK、RET和RAS等关键基因突变的靶向疗法，这些疗法在晚期致命癌症患者中的应用已展现出令人振奋的潜力。然而，这些进展也暴露出诸多阻碍快速且公平地获取这类突破性疗法的系统性问题。

核心挑战：在紧迫性与严谨性之间取得平衡

癌症药物研发的核心问题往往在于如何在治疗选择有限的疾病中尽快获得有效疗法的迫切需求，与为确保长期安全性和有效性而需要的扎实临床证据之间找到平衡。尽管科学界在开发具有分子靶向性和免疫机制的创新疗法方面取得了日益显著的进展，但患者们在通过临床试验获得这类药物方面仍面临诸多障碍。这一问题涉及多个方面，包括获取途径的限制、试验设计的复杂性以及监管方面的考量。最突出的矛盾往往出现在科学与临床操作之间——有前景的科学进展往往因低效的试验设计和物流瓶颈而受阻。在提供可能挽救生命的疗法方面，必须谨慎权衡及时性的伦理要求与生成可靠试验数据以支持监管审批并指导未来临床实践的需要。

重塑试验设计：倡导灵活性与真实世界数据的应用

传统的随机对照试验虽然被视为金标准，但在某些早期数据已显示出色临床效果的情境下，未必总是最合适或最合乎伦理的选择。例如，首个针对晚期非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者测试抗PD-1通路药物尼伏鲁单抗的临床试验中，那些经过大量化疗仍耐药且肿瘤表达PD-L1蛋白的患者，其临床应答率为36%。此外，在接受过大量治疗的晚期转移性非小细胞肺癌患者中，该药物的客观应答率为21%，中位总生存期为9.9个月，5年生存率为16%，而未使用该药物的患者5年生存率仅为5%。¹ 第一项评估尼伏鲁单抗与达卡巴嗪在BRAF野生型晚期黑色素瘤患者中疗效的III期试验因尼伏鲁单抗组患者的1年总生存率达72.9%，而达卡巴嗪组仅为42.9%，因此提前终止。尼伏鲁单抗组的客观应答率为40%，达卡巴嗪组则为14%。来自第一项III期试验的尼伏鲁单抗治疗晚期黑色素瘤患者的长期数据显示，5年生存率可达44%，10年生存率为37%。² 其他靶向疗法也观察到了类似的应答率，最新的研究还包括RAS抑制剂。³ 然而，有限的试验名额和漫长的等待名单会显著影响患者的治疗决策，进而引发对对照组设置是否合理的质疑。因此，探索能够加速药物研发又不损害患者安全的替代性证据生成方法至关重要。

外部对照组、混合设计以及真实世界数据的纳入，为重新设计传统试验提供了新的思路。⁴ 只要采用严格的方法来减少偏差和不确定性，监管机构应当对这类创新方法持开放态度。关键在于前瞻性地利用真实世界数据，建立能够反映当前临床实践和创新抗肿瘤药物情况的前瞻性对照组。在患者更倾向于选择实验组、导致随机对照试验中出现不对称脱落的情况下，这类方法尤为重要。不过，必须通过透明且标准化的方法来解决偏见和数据完整性方面的问题。

优先保障患者获得治疗的机会，消除差异

参与临床试验的机会常常受到地理位置、时间安排以及资源限制的影响。在像晚期转移性非小细胞肺癌和胰腺癌这类需求极高的疾病中，漫长的等待名单进一步凸显了扩大试验覆盖范围的紧迫性。社区肿瘤网络通过将临床试验引入不同地区的患者身边，发挥了重要作用，有助于拓宽患者的参与渠道。消除试验参与中的差异无疑至关重要，但现有的试验结构无意中加剧了不平等现象，那些来自弱势群体的患者在资源、地理位置和交通便利性等方面面临着诸多障碍。通过提供旅行和住宿费用补助等运营和结构性改进，有助于缓解这些差异。

简化监管流程，促进协作

监管机构的期望会显著影响试验设计的选择。虽然在保障患者安全和数据完整性方面至关重要，但在接受创新性的证据生成方法时，仍有很大的灵活性空间。借鉴免疫检查点抑制剂获批过程中的经验，如果新型药物预期能带来与已有同类药物相当的安全性和有效性结果，监管机构应当考虑采用需要较少患者参与的试验设计，尤其是在对照组中，以此加快同类药物的审批速度。在这方面，美国食品药品监督管理局近期建议，在科学上有必要的前提下，简化生物类似药不必要的药代动力学检测，从而降低药物成本。⁵ 如果在早期临床试验中就能观察到针对RAS突变胰腺癌患者的RAS抑制剂等突破性药物具有良好疗效，也应相应简化其审批流程。对于那些效果优异的单药疗法，简化审批流程将有助于更快地测试与之结合使用的更有效的联合疗法。最后，实现监管标准的国际协调，将有助于全球范围内更高效、更有序地开展药物研发工作。

伦理考量与以患者为中心的理念

在努力加快患者获得有效疗法的速度的同时，必须始终将患者利益和伦理原则放在首位。在让患者尽早获得药物治疗与潜在的未知长期风险之间，需要找到恰当的平衡点。知情同意流程的设计应当十分谨慎，确保患者充分了解参与临床试验的风险与益处。我们必须避免出现治疗相关的误解，让患者能够根据自身的价值观和偏好做出明智的决定。

展望未来：现代药物研发的愿景

五年后，现代药物研发的进步将体现在更具适应性、以患者为中心且效率更高的创新临床试验设计上，这些设计会在适当情况下融入真实世界数据和其他类型的对照组。目前，应优先考虑在分散的社区环境中提供更多临床试验机会，以解决患者参与试验方面的不平衡问题。最终，一个更加灵活且注重协作的监管环境，能够在保持严格标准的同时推动创新，这对于保障患者安全及提升治疗效果至关重要.

实现这一愿景需要监管机构、制药行业、学术界、伦理学家以及患者及其权益团体共同努力。像美国临床肿瘤学会和美国临床研究协会这样的组织，在2026年的年度会议上召集专家小组，可在推动相关讨论和推动系统性变革方面发挥关键作用。通过秉持务实态度、坚持以患者为中心，并营造创新氛围，我们有望加速现代癌症治疗药物研发的进程，让所有患者，无论其患病类型或背景如何，都能从中受益。