《Annals of the Rheumatic Diseases》：Clinical outcomes of upadacitinib continuation vs withdrawal in giant cell arteritis through 2 years
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中文摘要翻译：
目的：在SELECT-GCA试验中，乌帕替尼15 mg/日联合26周糖皮质激素（glucocorticoid，GC）减量方案治疗巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）患者1年，其疾病缓解率高于安慰剂组，且糖皮质激素暴露
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目的：在SELECT-GCA试验中，乌帕替尼15 mg/日联合26周糖皮质激素（glucocorticoid，GC）减量方案治疗巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）患者1年，其疾病缓解率高于安慰剂组，且糖皮质激素暴露量更低。本研究评估了乌帕替尼持续治疗与停药治疗2年的临床影响。方法：在SELECT-GCA的第一阶段，年龄≥50岁的患者按2:1:1随机分配至口服乌帕替尼15 mg或7.5 mg（联合26周GC减量）或安慰剂（联合52周减量）。在第二阶段（52周重新随机、双盲扩展期），在第52周前达到连续缓解≥24周的患者按2:1重新随机分配至继续乌帕替尼治疗或换用安慰剂。疗效终点评估从第52周至第104周，安全性评估覆盖2年。所有P值均为名义性。结果：在接受乌帕替尼15 mg治疗的103名患者中，达到≥24周持续缓解并在第二阶段重新随机者，68名继续治疗，35名在第52周换用安慰剂。从第52周至第104周，继续乌帕替尼15 mg治疗的患者相比换用安慰剂者，疾病复发率更低（7.4% vs 59.5%；P ≤ .0001），无糖皮质激素缓解维持率更高（71.7% vs 31.4%；P ≤ .0001），糖皮质激素暴露量更低（中位暴露量：0 mg vs 1048 mg；P ≤ .0001）。乌帕替尼组与安慰剂组的安全性总体相似。2年内未发现乌帕替尼新的临床显著安全风险，安全性与其已知特征一致。结论：这些数据进一步支持乌帕替尼15 mg长期治疗GCA具有有利的获益-风险特征。
论文解读文章
**研究背景与问题**
巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）是50岁以上成人中最常见的血管炎，发病高峰在70至75岁之间，主要累及主动脉及其主要分支，包括颞动脉和其他颅动脉。GCA常与风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR）重叠，约半数患者同时表现出两种疾病的特征。由于存在突发不可逆视力丧失和卒中的风险，GCA被视为医疗急症，高剂量糖皮质激素（glucocorticoid，GC）通常能有效控制症状并预防严重并发症。然而，许多患者在GC减量过程中复发，长期GC暴露会增加不良事件风险，超过85%的患者预计会出现GC相关并发症。现有指南建议使用GC节约药物，但已批准的治疗选择有限。托珠单抗（tocilizumab），一种白细胞介素-6受体抑制剂（interleukin-6 receptor inhibitor，IL-6Ri），是首个获批用于GCA的靶向治疗药物，但临床试验和观察性研究显示，约三分之一的患者在治疗第一年内复发，且皮下/静脉给药方式对部分患者存在不便。因此，GCA领域存在显著的未满足医疗需求，亟需新的GC节约治疗方案。
**研究目的与设计**
SELECT-GCA是一项3期临床试验，此前已证实口服选择性Janus激酶（Janus kinase，JAK）-1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，UPA）15 mg/日联合26周GC减量方案，相比安慰剂联合52周减量方案，在第52周时可持续缓解率更高、疾病复发更少、累积GC暴露量更低。基于这些结果，乌帕替尼15 mg已获监管批准用于GCA。鉴于GCA的慢性、复发性特征以及持续疾病控制的需求，SELECT-GCA的重新随机扩展期（第二阶段）旨在评估在第52周前达到连续缓解≥24周的患者中，继续乌帕替尼治疗与停药换用安慰剂相比的疗效，以及2年安全性结局。
**主要技术方法**
研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计。第一阶段（52周）中，患者按2:1:1随机分配至乌帕替尼15 mg、7.5 mg或安慰剂，分别联合26周或52周GC减量方案。第二阶段（52周）采用重新随机设计，在第52周前达到连续缓解≥24周的患者按2:1重新分配至继续原剂量乌帕替尼或换用安慰剂。疗效评估包括疾病复发（定义为GCA体征或症状复发或红细胞沉降率>30 mm/h，需重新启用GC）、缓解（无GCA症状且不用GC）、完全缓解（缓解且ESR和C反应蛋白正常化）以及累积GC暴露量。患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）包括疲劳、治疗满意度和健康相关生活质量。安全性评估涵盖所有接受至少一次研究药物的患者，包括治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）和特别关注的不良事件（adverse events of special interest，AESIs），主要心血管不良事件（MACE）和静脉血栓栓塞（VTE）由独立委员会裁定。统计分析采用名义P值，无多重性调整。
**研究结果**
**患者特征**：第一阶段428名患者中，181名（42%）在第52周前达到连续缓解≥24周并进入第二阶段（安慰剂组34名，乌帕替尼7.5 mg组44名，乌帕替尼15 mg组103名）。接受乌帕替尼的患者重新随机分配至继续乌帕替尼或换用安慰剂。最终，68名患者继续乌帕替尼15 mg，35名从乌帕替尼15 mg换用安慰剂。进入第二阶段时，患者平均年龄71岁，72%为女性，94%为白人，71%为新发GCA。基线心血管危险因素常见，55%有高血压，39%为当前或既往吸烟者，29%有心血管事件史。
**疗效结果**：从第52周至第104周，继续乌帕替尼15 mg治疗的患者相比换用安慰剂者，疾病复发率显著更低（7.4% vs 59.5%；P ≤ .0001），每位患者年复发次数更少（0.1 vs 0.8；P ≤ .0001），无复发期更长（中位时间>104周 vs 68.1周；P ≤ .0001）。继续治疗组疾病复发风险降低约92%（HR=0.08，95% CI：0.03-0.21）。缓解维持率方面，继续治疗组71.7%维持缓解，换用安慰剂组仅31.4%（P ≤ .0001）。完全缓解维持率分别为61.8%和14.3%（P ≤ .0001）。从第52周至第104周，继续治疗组中位累积GC暴露量为0 mg，换用安慰剂组为1048 mg（P ≤ .0001），继续治疗组仅16.2%的患者需要额外GC治疗，而换用安慰剂组为71.4%。患者报告结局方面，继续治疗组在SF-36躯体健康总评、治疗满意度、健康相关生活质量和患者总体变化印象方面均显著优于换用安慰剂组（P < .05）。
**安全性结果**：2年安全性分析显示，乌帕替尼组和安慰剂组的不良事件发生率总体相似。最常见的不良事件为GCA加重（安慰剂组39.6事件/100患者年，乌帕替尼7.5 mg组31.1，乌帕替尼15 mg组27.0）。乌帕替尼15 mg组严重不良事件发生率与安慰剂组相似，但乌帕替尼7.5 mg组更低。因不良事件导致停药的发生率在乌帕替尼15 mg组最低。2年期间无额外死亡事件。特别关注的不良事件中，严重感染发生率在乌帕替尼组低于安慰剂组（乌帕替尼15 mg组5.3/100 PY vs 安慰剂组10.8/100 PY）。带状疱疹（herpes zoster，HZ）发生率在乌帕替尼15 mg组较高（5.4/100 PY），而乌帕替尼7.5 mg组和安慰剂组分别为3.2和2.3/100 PY。肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）升高仅见于乌帕替尼15 mg组，均为非严重事件。无MACE事件在乌帕替尼组报告，安慰剂组报告2例。VTE和恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌）发生率在各组间平衡。无活动性结核、淋巴瘤或胃肠道穿孔事件报告。
**结论与讨论**
本研究通过重新随机设计，评估了GCA患者在第52周达到持续缓解后继续乌帕替尼治疗与停药换用安慰剂的临床结局。结果明确表明，继续乌帕替尼15 mg治疗可显著降低疾病复发风险、提高缓解维持率、减少GC暴露，并改善患者报告结局。值得注意的是，停药后疾病迅速复发反映了乌帕替尼半衰期较短（约8-14小时），提示持续治疗对于维持疾病控制是必要的。安全性方面，2年观察未发现新的临床显著安全风险，最常见的不良事件如带状疱疹和CPK升高符合JAK抑制剂的已知特征。该研究的优势包括样本量大（超过400名参与者，是迄今规模最大的GCA试验）、全球入组以及标准化终点，并且首次在GCA试验中采用盲态重新随机设计。局限性包括仅选择第52周缓解患者进入扩展期可能引入生存偏倚，以及排除既往接受IL-6Ri治疗时出现疾病复发的患者可能限制外推性。总体而言，这些2年结果支持口服乌帕替尼15 mg作为GCA治疗具有有利的长期获益-风险特征，为临床实践中继续治疗优于停药提供了有力证据。
