《JCO Precision Oncology》：Associations of Age With Tumor Genomic Characteristics in Relapsed/Refractory Cancers Interrogated With the NCI-MATCH Trial Targeted Gene Panel Assay
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目的：鉴于年轻群体癌症发病率上升趋势，本研究比较青少年及年轻成人（AYA，18-39岁）与非AYA（≥40岁）复发/难治性卵巢、乳腺及结直肠癌患者的肿瘤基因组改变，并探索其与连续年龄的关联，研究对象来自NCI-MATCH试验队列。方法：采用下一代测序143基因
目的：鉴于年轻群体癌症发病率上升趋势，本研究比较青少年及年轻成人（AYA，18-39岁）与非AYA（≥40岁）复发/难治性卵巢、乳腺及结直肠癌患者的肿瘤基因组改变，并探索其与连续年龄的关联，研究对象来自NCI-MATCH试验队列。方法：采用下一代测序143基因panel（NCI-MATCH检测v2版）生成的肿瘤基因组图谱进行分析，AYA/总样本量分别为：卵巢癌21/455例、乳腺癌27/576例、结直肠癌43/759例。针对每个基因，比较AYA与非AYA组DNA改变频率（Fisher精确检验），并评估连续年龄与改变的关联（logistic回归），以错误发现率校正后P值<0.1为统计学显著性标准；结直肠癌分析额外进行性别分层。结果：AYA与非AYA组间单核苷酸变异（SNV）/插入缺失（indel）突变频率无显著差异。乳腺癌中CCND1扩增与AYA显著相关（比值比[OR] 0.2，95%置信区间[CI] 0.1-0.4），提示AYA组富集。连续年龄分析显示，SNV/indel突变与高龄显著相关（以5年OR表示）：卵巢癌TP53（1.3[1.1-1.4]）；乳腺癌CDH1（1.4[1.2-1.6]）、PIK3CA（1.1[1.1-1.2]）；女性结直肠癌BRAF（1.4[1.2-1.7]）。与低龄显著相关的为男性结直肠癌SMAD4（0.8[0.7-0.9]）。基因扩增与连续年龄的显著关联包括：卵巢癌CCNE1扩增与高龄相关（1.3[1.1-1.6]），乳腺癌CCND1扩增与低龄相关（0.8[0.8-0.9]）。结论：在复发/难治性患者中，AYA与非AYA组SNV/indel频率无显著差异，但乳腺癌AYA组CCND1扩增更常见。多个基因的DNA改变与连续年龄相关，且结直肠癌中该关联可能存在性别差异。
研究背景与意义
近年来，青少年及年轻成人（AYA，定义为15-39岁）群体特定癌症发病率呈上升趋势，但其肿瘤生物学特征是否与老年患者有本质差异仍不明确。复发/难治性肿瘤的治疗选择有限，精准肿瘤学的发展依赖于对肿瘤基因组特征的深入理解。NCI-MATCH（Molecular Analysis for Therapy Choice）试验作为美国国家癌症研究所主导的精准肿瘤学平台试验，纳入了38项单臂II期子研究，评估分子靶向药物在经标准治疗进展或无标准治疗方案的晚期实体瘤、淋巴瘤及骨髓瘤患者中的疗效，其标准化测序数据为肿瘤基因组与年龄关联研究提供了高质量资源。本研究聚焦卵巢癌、乳腺癌及结直肠癌——这三种在AYA群体中发病率较高且NCI-MATCH队列中AYA样本量充足的肿瘤类型，旨在明确年龄相关的基因组改变模式，为临床治疗决策及后续研究提供依据。该研究结果发表于《JCO Precision Oncology》。
关键技术方法
研究人员采用NCI-MATCH v2版下一代测序143基因panel（基于ThermoFisher Scientific Oncomine Comprehensive Assay）对肿瘤样本进行基因组分析，仅纳入经OncoKB注释为致癌或可能致癌的变异。研究队列来自NCI-MATCH中央筛选阶段的5953例患者，最终分析包括455例卵巢癌、576例乳腺癌及759例结直肠癌，其中AYA患者分别为21例、27例及43例。年龄分析采用两种方式：二分类变量（AYA vs 非AYA）及连续变量。基因水平突变（SNV/indel）及扩增与年龄的关联分别通过Fisher精确检验和logistic回归评估，采用Benjamini-Hochberg方法进行多重比较校正（错误发现率校正P值<0.1为显著）。结直肠癌分析额外进行性别分层，融合变异仅作描述性分析。
研究结果
卵巢癌
研究纳入455例卵巢癌（411例上皮性，18例间质瘤），TP53为最常见突变基因（71.6%），但AYA与非AYA组突变频率无显著差异（52.4% vs 72.6%）。连续年龄分析显示，TP53突变与高龄显著相关（5年OR 1.3，95%CI 1.1-1.4，错误发现率校正P<0.001）。CCNE1扩增与高龄相关（5年OR 1.3，95%CI 1.1-1.6，错误发现率校正P=0.06），而CTNNB1突变在AYA组频率更高但未达统计学显著性。亚组分析显示，上皮性卵巢癌中TP53与高龄的关联仍显著，间质瘤中FOXL2 C134W突变有随年龄增长趋势。
乳腺癌
研究纳入576例乳腺癌（566例浸润性癌），TP53突变率为49.6%，AYA与非AYA组无显著差异。连续年龄分析显示，CDH1（编码E-钙黏蛋白）和PIK3CA突变与高龄显著相关（CDH1：5年OR 1.4，95%CI 1.2-1.6，错误发现率校正P=0.004；PIK3CA：5年OR 1.1，95%CI 1.1-1.2，错误发现率校正P=0.021）。基因扩增分析中，CCND1扩增在AYA组显著富集（OR 0.2，95%CI 0.1-0.4，错误发现率校正P=0.001），且连续年龄分析显示其与低龄显著相关（5年OR 0.8，95%CI 0.8-0.9，错误发现率校正P=0.006），该发现为首次报道。
结直肠癌
研究纳入759例结直肠癌（512例结肠腺癌，210例直肠腺癌），APC为最常见突变基因（80.1%），AYA组突变频率低于非AYA组但未达显著性。连续年龄分析中，整体队列未发现显著关联，但性别分层后显示：女性结直肠癌中BRAF突变与高龄显著相关（5年OR 1.4，95%CI 1.2-1.7，错误发现率校正P=0.01）；男性结直肠癌中SMAD4突变与低龄显著相关（5年OR 0.8，95%CI 0.7-0.9，错误发现率校正P=0.06）。未发现基因扩增与年龄的显著关联。
其他分析
对高频突变基因（TP53、KRAS、PIK3CA）的变异位点分析显示，乳腺癌中PIK3CA p.H1047R突变与高龄相关，结直肠癌中BRAF p.V600E突变与高龄相关。DNA修复通路改变在乳腺癌中与低龄相关，在卵巢癌中与高龄相关，主要驱动因素为TP53；错配修复缺陷（dMMR）与年龄无显著关联。
讨论与结论
本研究基于NCI-MATCH标准化测序数据，在复发/难治性肿瘤中系统分析了基因组特征与年龄的关联。核心结论包括：AYA与非AYA患者间SNV/indel频率无显著差异，提示AYA肿瘤并非具有完全不同的突变谱，而可能是同一疾病在年轻群体的更早表现；乳腺癌中CCND1扩增在AYA中富集为新的发现，可能成为潜在治疗靶点；连续年龄分析揭示了多个基因的显著关联，且结直肠癌中BRAF和SMAD4的关联存在性别特异性，提示性激素可能通过影响微卫星不稳定性等机制参与肿瘤发生。研究局限性包括：143基因panel无法评估肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性等复杂标志物；未匹配正常胚系DNA，难以区分胚系与体系突变；队列为经多线治疗的复发/难治性患者，结果可能不适用于初诊人群；AYA样本量有限，部分罕见变异的关联分析效力不足。总体而言，本研究结果为理解年龄相关肿瘤基因组演化提供了重要证据，虽未发现支持AYA群体需特殊治疗策略的基因组依据，但为后续精准肿瘤学研究指明了方向，包括扩大样本量、整合多组学数据及结合临床病理特征进行深入分析。未来研究可进一步探索CCND1扩增在年轻乳腺癌中的临床意义及性别特异性分子机制。
