《JCO Precision Oncology》：DPYD-Guided Dosing of Metronomic Capecitabine Plus Vinorelbine in Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer: A Real-World Retrospective Study
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**摘要**
**目的** 采用口服卡培他滨联合长春瑞滨（Cape+VNL）的节拍式化疗在HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）中可产生协同的细胞静止活性以及抗血管生成和免疫调节效应，并可能以有限毒性提供长期疾病控制。然而，其在真实世界（RW）环境中的疗效（尤其
**摘要**
**目的** 采用口服卡培他滨联合长春瑞滨（Cape+VNL）的节拍式化疗在HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）中可产生协同的细胞静止活性以及抗血管生成和免疫调节效应，并可能以有限毒性提供长期疾病控制。然而，其在真实世界（RW）环境中的疗效（尤其是在后线治疗中）以及二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）多态性对剂量降低和安全性影响的相关证据仍然有限。
**方法** 这项回顾性研究纳入200例人表皮生长因子受体2（HER2）阴性MBC患者，于2015年至2023年间在ASST Cremona医院接受节拍式Cape（正常代谢者：1000 mg每日两次；DPYD变异携带者：500 mg每日两次）联合VNL（20 mg/天，每日一次，服药5天/停药2天）治疗。所有患者在治疗前均接受DPYD基因分型并进行剂量调整。治疗应用于二线至四线。主要终点为至下次治疗或死亡时间（TNTD）；次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）≥24周、客观缓解率（ORR）、安全性以及基因型-毒性相关性。
**结果** 中位年龄为61岁，14.5%的患者携带DPYD变异；34%、41%和25%的患者分别接受二线、三线和四线治疗。中位TNTD为22.0周，OS为64.0周。DCR为38.5%，ORR为22.0%。DPYD变异携带者与正常代谢者之间的疗效相当（所有P值均>0.05）。在后线治疗中，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）2分和>2个转移部位是独立的负性预后因素（所有P值均<0.05）。总体而言，7.5%的患者发生3级毒性，尤其是在未进行剂量降低的变异携带者中，以及4-5级事件。
**结论** 这些RW数据提示，节拍式Cape+VNL可能是在经过大量预处理的HER2阴性MBC中具有临床活性且可控的治疗选择。研究结果支持对DPYD指导的剂量个体化作为优化基于氟尿嘧啶的节拍式方案获益-风险平衡的策略进行前瞻性评估。
**论文解读：DPYD指导剂量个体化的节拍式卡培他滨联合长春瑞滨治疗HER2阴性转移性乳腺癌——一项真实世界回顾性研究**
**一、研究背景与问题**
转移性乳腺癌（MBC）仍然是女性癌症相关死亡的主要原因，尽管治疗手段不断进步，中位总生存期（mOS）仍仅为约30-40个月。虽然靶向药物、免疫治疗和新型内分泌治疗改善了部分患者的预后，但大多数激素受体阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者最终仍需接受化疗。以最大耐受剂量（MTD）给药的传统化疗方案常受限于累积毒性、耐药性以及生活质量（QoL）的恶化。这些局限性推动了节拍式化疗（MCT）的发展，该策略通过连续低剂量给药且无长时间间歇，主要经由抗血管生成效应、肿瘤微环境调节以及抗肿瘤免疫增强等机制发挥抗癌活性。卡培他滨（Cape）和长春瑞滨（VNL）因其口服可行性、良好的安全性特征和互补的作用机制，成为节拍式给药的理想候选药物。然而，目前仍缺乏大规模随机III期试验，稳健的真实世界（RW）数据也有限。卡培他滨治疗中的一个关键问题是患者间药物代谢差异，这源于二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）基因多态性，该变异可导致10%-30%接受标准剂量治疗的患者发生严重不良事件（AEs），并造成高达1%的治疗相关死亡。前瞻性研究已表明，DPYD指导的剂量调整可将严重毒性发生率从73%降至28%，且不损害疗效。尽管如此，DPYD指导剂量调整在节拍式卡培他滨方案中的影响尚未得到系统评估。因此，研究人员开展了一项大型RW分析，评估后线治疗MBC患者中节拍式Cape+VNL的疗效与安全性，并明确DPYD基因型指导剂量调整对安全性、活性及疗效的影响。
**二、研究方法与关键技术**
本研究为一项回顾性观察性研究，纳入2015年1月至2023年12月期间在意大利Cremona医院乳腺科接受治疗的经组织学确诊的MBC女性患者。研究基于机构电子病历系统收集数据，关键入组标准包括：年龄≥18岁、HER2阴性MBC、完成治疗前DPYD基因分型、接受至少4周的节拍式Cape+VNL治疗，且有足够数据评估主要终点。DPYD变异筛查依据国际指南推荐的四种常见变异进行，采用CPIC 2018/2022指南推荐的活动评分系统将患者分类为正常代谢者（NM）、中间代谢者（IM）和不良代谢者（PM）。NM患者接受Cape 2000 mg/天（1000 mg每日两次）连续给药联合VNL 20 mg/天（服药5天/停药2天）治疗；IM患者接受预防性降低的Cape起始剂量1000 mg/天（500 mg每日两次），VNL方案相同。主要终点为RW环境下的至下次治疗或死亡时间（TNTD），次要终点包括RW总生存期（OS）、24周疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）及安全性。影像学评估依据RECIST 1.1标准进行回顾性判定，不良事件按NCI-CTCAE v5.0标准分级。统计学分析采用Kaplan-Meier法估计时间-事件终点，log-rank检验进行比较，Cox比例风险回归模型用于识别预后因素，logistic回归用于评估≥3级毒性的比值比（OR），并采用Benjamini-Hochberg（BH）方法进行多重比较校正。
**三、研究结果**
**1. 患者与疾病特征**
研究共纳入249例HER2阴性MBC女性患者，其中49例因数据不足（71.4%）或缺乏DPYD基因分型数据（28.6%）不符合入组标准。纳入的200例患者与排除的49例之间基线特征无统计学显著差异。中位年龄为61岁（范围35-84岁），84.0%的患者ECOG PS为0-1。71.5%为激素受体阳性/HER2阴性，28.5%为TNBC。79.5%存在内脏转移，肝转移最为常见（53.5%），54.0%的患者有>2个转移部位。治疗线分布为：二线34.0%、三线41.0%、四线25.0%。
**2. RW TNTD**
中位随访期为45.0周，总体中位TNTD（mTNTD）为22.0周（95% CI，19.0-25.0周），6个月TNTD率为41.5%。DPYD NM与变异携带者之间的TNTD无显著差异（P = .580）。TNTD随治疗线数增加而显著恶化（P = .003），从二线至四线递减。多变量分析显示，治疗线数增加、>2个转移部位和ECOG PS 2分是TNTD的独立负性预后因素。
**3. RW OS**
总体中位OS为64.0周（95% CI，48.0-80.0周），1年OS率为54.5%。DPYD NM与变异携带者之间的OS无显著差异（P = .520），中位OS分别为65.0周和58.0周。多变量分析确认治疗线数增加、>2个转移部位和ECOG PS 2分与较差的OS独立相关。
**4. 活性结局**
总体24周DCR为38.5%，ORR为22.0%，无完全缓解（CR）。DPYD NM与变异携带者之间的DCR和ORR无显著差异（P = .940和P = .850）。DCR随治疗线数下降，从二线的45.6%降至四线的28.0%（P = .042）；ORR也呈现类似梯度（P = .031），但经BH校正后治疗线与DCR和ORR的关联失去统计学显著性。激素受体状态未显著影响DCR（P = .350）。≤2个转移部位的患者DCR显著高于>2个部位的患者（48.9%对29.6%，P = .005）。
**5. 安全性与耐受性**
总体耐受性良好，不良事件以1-2级为主。仅15例患者（7.5%）发生≥3级毒性需要治疗中断或额外剂量降低。最常见的全级别不良事件为疲劳（29.0%）、恶心/呕吐（23.5%）、腹泻（18.0%）、中性粒细胞减少（16.5%）和手足综合征（12.5%）。3-4级中性粒细胞减少见于2.5%的患者，60.0%需要粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持。无发热性中性粒细胞减少、4级血小板减少或治疗相关死亡。DPYD变异携带者尽管接受50%剂量降低，≥3级毒性发生率仍显著高于NM（20.7%对5.3%，OR，4.64 [95% CI，1.52-14.18]；P = .006）。因不良事件导致治疗中止的比例在变异携带者中显著更高（13.8%对2.9%，P = .009）。
**四、讨论与结论**
本研究为200例HER2阴性MBC患者中节拍式Cape+VNL的RW分析提供了全面数据。该方案在重度预处理的晚期人群中显示出具有临床意义的活性，中位TNTD和OS分别为22.0周和64.0周，与此前II期研究报告的DCR 35%-45%和mPFS 4-6个月基本一致。值得注意的是，DPYD变异携带者接受预防性Cape剂量降低后疗效与接受标准节拍剂量的NM相当，提示持续低剂量暴露而非峰值药物浓度可能是节拍式方案活性的主要贡献因素，也为CPIC和EMA关于DPYD预检测和剂量个体化的建议提供了RW支持。尽管进行了剂量降低，变异携带者的≥3级毒性发生率仍较高，说明剂量调整可减轻但不能完全消除氟尿嘧啶相关毒性风险。在激素受体阳性队列中，大多数患者已接受过以CDK4/6抑制剂为基础的内分泌治疗并在后线接受本方案，HR阳性/HER2阴性与TNBC之间缺乏显著疗效差异可能反映内分泌耐药和雌激素依赖性降低。该方案在希望避免脱发、严重骨髓抑制或其他传统化疗及抗体药物偶联物（ADCs）相关毒性的患者中可能是潜在选择。研究的局限性包括单中心回顾性设计、仅筛查四种最常见的DPYD变异、缺乏统一分子谱分析、队列未纳入既往接受ADC治疗的患者，以及TNTD作为主要终点的潜在信息删失偏倚。尽管存在这些局限，本研究代表了目前评估节拍式Cape+VNL的最大队列，也是首个系统探索DPYD指导剂量调整在该方案中潜在影响的研究。研究结论认为，节拍式Cape+VNL可作为HER2阴性MBC患者可行且可控的治疗选择，DPYD变异携带者接受降低剂量后与NM相似的疗效为预防性DPYD指导剂量个体化提供了初步支持，但仍需前瞻性研究验证这些发现。
