《JCO Oncology Advances》：RMS13: A Phase II Trial Using Risk-Adapted Proton Beam Radiation and Surgery With Addition of Antiangiogenic Maintenance Chemotherapy in Intermediate-Risk Rhabdomyosarcoma
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目的：中等风险（IR）横纹肌肉瘤（RMS）的疗效数十年来未发生改变。更活跃的化疗方案、局部控制的改善以及维持治疗（MTC）的作用仍是关键的治疗问题。RMS13评估了一种风险适应局部治疗模式的安全性和有效性，该模式整合了质子放疗（RT）和由索拉非尼、贝伐珠单抗及
目的：中等风险（IR）横纹肌肉瘤（RMS）的疗效数十年来未发生改变。更活跃的化疗方案、局部控制的改善以及维持治疗（MTC）的作用仍是关键的治疗问题。RMS13评估了一种风险适应局部治疗模式的安全性和有效性，该模式整合了质子放疗（RT）和由索拉非尼、贝伐珠单抗及口服环磷酰胺（CBvSor）组成的新型MTC，并以长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺（VAC）化疗方案为骨架。
患者与方法：研究人员报告了在纳入风险适应局部治疗和MTC的多中心II期试验中入组的IR RMS患者的疗效。患者接受12个周期VAC，随后在符合MTC条件的患者中接受4至6个周期CBvSor。RT启动时的肿瘤状态决定了RT剂量。报告了5年无事件生存率（EFS）、总生存率（OS）、无病生存率（DFS）和局部失败（LF）。
结果：45例患者入组，其中35例在入组时符合MTC条件。23例患者完成了至少4个周期MTC；然而，24例中仅有18例完成了所有三种药物的治疗。5年EFS和OS分别为68.8%（95% CI，0.57至0.84）和75.2%（95% CI，0.63至0.89）。在接受≥3个MTC周期的患者（n=24）中，5年DFS为70.8%（95% CI，0.55至0.92）。在符合欧洲儿科软组织肉瘤组RMS2005高风险标准的患者中，DFS为82.4%。切缘阴性手术后未发生LF；所有接受局部控制的患者的LF为4.8%。6例融合阳性N1疾病患者中有5例复发。由于预设的停止规则，试验提前关闭，MTC完成率<75%。
结论：风险适应放疗在IR RMS中实现了优异的局部控制。融合阳性淋巴结疾病具有显著的负面预后价值。当给予≥3个周期CBvSor时，观察到DFS的改善，这与其他基于MTC的研究一致。
**论文解读文章**
**研究背景、存在的问题及研究目的**
横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤，约50%的患者表现为中等风险（IR）疾病。过去30年来，尽管强化了活性药物并引入了新型疗法，IR RMS患者的疗效始终未得到显著改善。局部进展或复发是最常见的治疗失败类型，因此近年研究聚焦于改进局部控制并纳入维持治疗（MTC）以提升长期结局。现有研究结果存在矛盾：欧洲儿科软组织肉瘤组（EpSSG）研究显示，在依托泊苷、放线菌素D和异环磷酰胺诱导化疗达到完全缓解后，加入长春瑞滨和低剂量环磷酰胺的MTC可显著改善生存（5年OS 86.5%对73.7%）；但COG ARST1431研究在VAC方案中加入MTC并联合或不联合替西罗莫司，未观察到明确生存获益（3年EFS 64.8%对66.8%）。此外，局部控制仍是挑战，现代放疗（RT）策略（如调强或适形光子）虽能降低局部失败（LF）但毒性仍存。基于前期临床前研究显示血管内皮生长因子在肿瘤生长和转移中的作用，以及持续节拍化疗可能增强肿瘤控制，研究团队先前在复发/难治实体瘤中完成了一项I期试验，联合索拉非尼、贝伐珠单抗和低剂量节拍环磷酰胺（SOR/BEV/poCY），该方案耐受性良好并产生持久肿瘤应答，暗示其可作为RMS维持策略。因此，RMS13试验旨在评估一种风险适应局部治疗模式（整合质子放疗和手术）联合新型MTC（CBvSor）在IR RMS患者中的安全性和有效性，并报告该队列的疗效结果。该研究发表于《JCO Oncology Advances》。
**主要关键技术方法**
该研究为一项多中心、前瞻性II期试验，纳入来自多个中心的22岁以下新诊断、未经治疗的IR RMS患者。关键方法包括：1）风险适应局部治疗：非致残性手术为优先局部控制手段，鼓励延迟原发切除（DPE）；根据诊断时肿瘤范围及诱导治疗后反应确定放疗体积，质子治疗为推荐模式，剂量根据手术切除程度和肿瘤大小调整（肿瘤≥5cm接受59.4 GyRBE，<5cm接受50.4 GyRBE，R1切除部位接受36 GyRBE，R0切除后不放疗）；2）化疗方案：14个周期VAC（长春新碱/放线菌素D/环磷酰胺）后，符合条件的患者接受4个周期CBvSor（索拉非尼/贝伐珠单抗/口服环磷酰胺）MTC；3）可行性评估：预设停止规则要求≥75%患者完成所有三药的4个周期MTC，否则停止入组；4）统计方法：以二分类终点评估2年EFS，要求33例符合MTC条件患者检测2年EFS≥88%（I类错误率5%，80%检验效能）。样本队列来源为多中心入组，需机构审查委员会批准。
**研究结果**
**患者与疾病特征**：45例患者入组，80%为融合阴性疾病，78%（35例）在入组时符合MTC条件。中位年龄4.7岁，大部分为IRS III期（60%）和临床组III（93.3%）。
**治疗完成情况**：35例潜在MTC候选者中，6例在MTC前进展，3例拒绝，1例启动MTC后1天停止，1例因毒性在MTC前停止方案治疗。剩余24例中23例完成至少4个周期MTC，但仅16例（66.7%）完成所有三药至少4个周期，因此根据统计设计停止入组。
**毒性及治疗调整**：MTC期间无4级或5级非血液学毒性报告。急性放疗毒性在50.4 GyRBE和59.4 GyRBE组间无显著差异；晚期放疗相关≥2级效应显著增加，但≥3级事件无显著差异。
**肿瘤应答**：启动MTC的24例患者中，多数（14/24）在MTC开始时处于完全缓解（CR）。
**局部控制**：19例患者（42%）尝试根治性切除，包括16例延迟原发切除（DPE），其中7例达到R0切除并省略放疗，5例融合阳性患者为R1切除。该队列无LF发生。22例患者接受根治性放疗。诊断时肿瘤<5cm接受50.4 GyRBE的患者5年累积LF发生率为8.3%，肿瘤≥5cm接受59.4 GyRBE的患者为9.1%。总体LF率为4.8%，仅占所有失败事件的20%。
**生存结局**：主要终点方面，入组时符合MTC条件患者的2年EFS和OS分别为68.6%和80.0%。全队列5年EFS和OS为68.8%和75.2%。不符合MTC条件患者的5年EFS和OS显著更高（90%和100%）。接受≥4个周期MTC（n=24）的患者5年DFS为70.8%；按EpSSG RMS2005高风险标准分层，5年DFS为82.4%。融合阳性和淋巴结阳性患者EFS和OS显著更差（log-rank P=0.005和<0.001）。进入MTC时处于CR与稳定疾病/部分缓解的患者之间EFS和OS无显著差异（log-rank P>0.9）。
**基因组发现**：27例患者肿瘤样本进行基因组检测。13例发生事件的患者中，6例为FOXO1融合阳性；5例融合阴性且有事件的患者均存在额外基因组改变，包括NRAS、TP53、CTNNB1等基因致病性变异。
**讨论与结论**
讨论部分指出，RMS13试验未达到主要统计学终点，但提供了关键见解。与其他MTC研究相比，EpSSG研究仅纳入IVA化疗后完全缓解患者，排除融合阳性/淋巴结阳性患者，可能选择了更有利的亚组；而ARST1431纳入融合阳性和淋巴结阳性患者，但诱导化疗累积环磷酰胺剂量较低（8.4 g/m2）。RMS13采用较高累积环磷酰胺剂量（16.8 g/m2）的VAC方案，并测试新型MTC组合。尽管主要终点未达到，但按EpSSG高风险标准分层的患者接受MTC后DFS与EpSSG 2005 MTC研究相当，甚至包括MTC启动前未达完全缓解的患者。此外，RMS13风险适应局部治疗策略（DPE、基于诊断时肿瘤范围的CTV、早期放疗用于高风险参数脑膜疾病、大肿瘤剂量递增）获得了4.8%的极低LF率，且R0切除后省略放疗的患者无LF发生，近半数患者未接受放疗或仅接受36 GyRBE，降低了晚期治疗效应。然而，融合阳性、淋巴结阳性患者预后仍差，目前被归类为高风险。
**研究结论部分翻译**：总之，尽管主要终点未达到，RMS13为改善IR RMS的管理提供了有价值的信息。由初始肿瘤特征和手术结果指导的风险适应放疗实现了优异的局部控制，并允许相当一部分患者安全地省略放疗。该试验还提示，当给予有效的诱导化疗时，MTC可能为特定患者带来获益，尽管最佳维持方案尚未确定。这些发现还强调了高风险亚组，特别是融合阳性淋巴结疾病患者，可能从新型治疗策略中受益。与其他研究的比较应谨慎解读，因为研究设计、风险分层、治疗方法和结局评估的差异限制了直接跨试验比较，强调了在RMS中需要更大程度协调临床试验方法和终点。RMS13因此为未来旨在改善生存结局同时最小化长期治疗相关发病率的临床试验建立了框架。
