《Cancer》：How low do you need to go? Association between various prostate-specific antigen response measures and clinical outcomes in metastatic castration-sensitive prostate cancer in the Veterans Health Administration data
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中文摘要翻译：
背景：多项转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）的3期研究一致表明，前列腺特异性抗原（PSA）最低值<0.2 ng/mL是PSA应答的首选阈值。然而，在真实世界实践中，医生常使用其他指标，如PSA下降百分比。
方法：这项对退伍军人健康管理局
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背景：多项转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）的3期研究一致表明，前列腺特异性抗原（PSA）最低值<0.2 ng/mL是PSA应答的首选阈值。然而，在真实世界实践中，医生常使用其他指标，如PSA下降百分比。
方法：这项对退伍军人健康管理局数据（2006?2024年）的回顾性分析，评估了接受雄激素剥夺治疗（ADT）±其他治疗方案的mCSPC患者中PSA应答与总生存期（OS）的关联，采用标志性分析（landmark analyses）和校正的Cox回归。PSA应答指标包括治疗开始后9个月内PSA下降≥90%和PSA<0.2 ng/mL。
结果：在4890例患者中，44%达到PSA<0.2 ng/mL，74%实现PSA下降≥90%。在ADT开始后9个月内达到PSA<0.2 ng/mL的患者，与该时间点后未达到者相比，死亡风险降低（校正风险比[HR]，0.46；95%置信区间[CI]，0.40?0.54）。无论是否存在≥90%的PSA下降，PSA<0.2 ng/mL带来的OS改善相似（≥90%下降：校正HR，0.43；95% CI，0.35?0.52；<90%下降：校正HR，0.36；95% CI，0.23?0.56）。达到≥90% PSA下降但未达到PSA<0.2 ng/mL与OS改善无关。与单独ADT相比，接受ADT加雄激素受体通路抑制剂的患者在PSA随访期间更可能达到PSA<0.2 ng/mL（校正HR，1.71；95% CI，1.55?1.88）。
结论：在真实世界mCSPC环境中，ADT±其他治疗开始后9个月内达到PSA<0.2 ng/mL（无论是否达到90% PSA下降）与OS改善相关，支持将PSA最低值<0.2 ng/mL作为优化mCSPC结局的指标。
论文解读文章
**研究背景与问题**
转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）是前列腺癌治疗的关键阶段，雄激素剥夺治疗（ADT）仍是其系统治疗的基础。由于前列腺特异性抗原（PSA）的表达受雄激素调控，且作为肿瘤标志物，在ADT治疗后PSA水平通常迅速下降。多项3期临床试验（如ARCHES、ARANOTE、ARASENS、LATTITUDE和TITAN）一致显示，ADT治疗开始后3?12个月内PSA降至≤0.2 ng/mL与PSA进展、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展、影像学进展以及死亡风险显著降低相关。然而，真实世界实践中医生常采用其他指标，如PSA下降百分比。一项针对美国参与mCSPC治疗医师的调查显示，85%的医生使用PSA下降百分比作为应答指标，中位目标为下降50%；而使用绝对PSA值的医生中，中位最低值目标为2.0 ng/mL，远高于临床试验中公认的<0.2 ng/mL。因此，明确何种PSA应答指标与最佳临床结局相关，对于风险分层和治疗决策至关重要。
**研究目的与设计**
该研究基于退伍军人健康管理局（VHA）的电子健康记录数据（2006?2024年），回顾性分析了4890例mCSPC患者的真实世界数据。研究旨在评估两种PSA应答指标（PSA<0.2 ng/mL和≥90% PSA下降）与总生存期（OS）和疾病进展的关联，并探讨初始治疗强度对达到PSA最低值的影响。研究采用标志性分析（以ADT开始后9个月为评估时间点）和校正的Cox比例风险模型，调整了年龄、种族、地区、治疗年份、转移部位、基线合并症和基线PSA等混杂因素。
**主要关键技术方法**
研究人员使用VHA企业数据仓库的回顾性队列数据，纳入2006年1月1日至2024年8月31日期间接受ADT±其他抗肿瘤治疗（雄激素受体通路抑制剂[ARPI]、非甾体抗雄激素[NSAA]或多西他赛）的mCSPC患者。通过ICD-10编码识别转移性前列腺癌和去势敏感性状态，排除去势抵抗证据。PSA应答定义为治疗开始后9个月内达到PSA<0.2 ng/mL或PSA下降≥90%。主要结局为OS和疾病进展时间（定义为PSA进展、新抗肿瘤治疗开始、去势抵抗或死亡）。采用Cox比例风险模型和逻辑回归分析，并进行标志性分析。
**研究结果**
**PSA应答与临床结局的关联**
在总体人群中，44%的患者达到PSA<0.2 ng/mL，74%实现≥90% PSA下降。在ADT开始后9个月内达到PSA<0.2 ng/mL的患者，其死亡风险显著降低54%（校正HR，0.46；95% CI，0.40–0.54），疾病进展风险降低55%（校正HR，0.45；95% CI，0.40–0.50）。未达到该阈值的患者中位OS为37个月，而达到者中位OS未达到。相比之下，≥90% PSA下降仅与OS轻度改善相关（HR，0.78；95% CI，0.66–0.91），但与疾病进展无关（HR，0.93；95% CI，0.81–1.06；p=0.28）。进一步分层分析显示，达到PSA<0.2 ng/mL的患者，无论是否同时达到≥90% PSA下降，OS改善均显著；而仅达到≥90% PSA下降但PSA未降至<0.2 ng/mL的患者，其OS与既未达到≥90%下降也未达到<0.2 ng/mL的患者相似（HR，0.88；95% CI，0.74–1.04；p=0.13）。疾病进展风险分析结果一致。3年OS率显示，达到PSA<0.2 ng/mL且同时达到≥90%下降的患者为78%，达到<0.2 ng/mL但未达到≥90%下降者为83%，而未达到<0.2 ng/mL但达到≥90%下降者仅为51%，两者均未达到者仅为48%。
**初始治疗对PSA应答的影响**
在意向治疗分析中，接受ADT+ARPI的患者有53%达到PSA<0.2 ng/mL，而ADT单独组为41%，ADT+NSAA组为36%。校正基线特征后，ADT+ARPI组达到PSA<0.2 ng/mL的可能性是ADT单独组的2.36倍（OR，2.36；95% CI，1.97–2.83；p<0.001），且达到该阈值的时间更短（HR，1.71；95% CI，1.55–1.88；p<0.001）。ADT+ARPI组中位达到PSA<0.2 ng/mL的时间为9个月（95% CI，8–11），而ADT单独组为20个月（95% CI，17–24）。
**讨论与结论**
该真实世界研究证实，在mCSPC患者中，ADT治疗开始后9个月内达到PSA<0.2 ng/mL是OS和疾病进展改善的强预测因子，且这种改善与是否同时达到≥90% PSA下降无关。仅达到≥90% PSA下降但未降至<0.2 ng/mL并不能带来生存获益。这一发现支持将PSA最低值<0.2 ng/mL作为优化mCSPC结局的关键阈值，与多项3期临床试验结果一致。研究还发现，ADT+ARPI治疗显著提高了达到这一阈值的机会，但仍有47%的患者未能在9个月内达到，提示部分患者需要更积极的治疗策略。该研究结果对于临床实践具有重要指导意义：PSA应答指标应使用绝对最低值而非下降百分比，以指导风险分层和治疗决策。PSA<0.2 ng/mL可用于识别治疗降级（de-intensification）的候选者，而PSA≥0.2 ng/mL的患者可能需考虑强化治疗。研究局限性包括回顾性设计、VHA人群的代表性、缺乏肿瘤分级和疾病体积等混杂因素，以及PSA评估时间点的异质性。总体而言，该研究为mCSPC管理中PSA应答指标的优化提供了强有力的真实世界证据。
