《Cancer》：Relationship between bisphosphonate use and risks of recurrence and mortality among hormone receptor–positive and triple-negative breast cancer patients
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背景：双膦酸盐（BPs）因其抗骨吸收特性和抗肿瘤特性，常规用作乳腺癌辅助治疗以减少骨复发风险。然而，关于其在不同亚型中的效用证据仍然有限。方法：在这项基于人群的队列研究中，研究人员使用多变量调整的Cox比例风险模型，评估了诊断前和诊断后BP使用对激素受体阳性（
背景：双膦酸盐（BPs）因其抗骨吸收特性和抗肿瘤特性，常规用作乳腺癌辅助治疗以减少骨复发风险。然而，关于其在不同亚型中的效用证据仍然有限。方法：在这项基于人群的队列研究中，研究人员使用多变量调整的Cox比例风险模型，评估了诊断前和诊断后BP使用对激素受体阳性（HR+）和三阴性乳腺癌（TNBC）参与者复发、任何第二乳腺癌事件、全因死亡率（ACM）和乳腺癌特异性死亡率（BCSM）的影响。结果：本研究纳入了2260名HR+和1436名TNBC参与者。两种亚型的中位年龄和死亡随访时间分别为51岁和52岁，以及168.3个月和147个月。与HR+病例中从未使用者相比，诊断后BP使用至少1年对ACM（风险比[HR], 0.67; 95%置信区间[CI], 0.49–0.93）和BCSM（HR, 0.54; 95% CI, 0.33–0.89）有保护作用。在仅在诊断后开始使用BP的参与者中，两种亚型的临床结局点估计值较低，在HR+病例中BCSM达到统计学显著性（HR, 0.62; 95% CI, 0.39–0.98）。在诊断后继续使用BP的TNBC病例中，观察到复发风险增加（HR, 3.43; 95% CI, 1.67–7.07）和BCSM风险增加（HR, 2.54; 95% CI, 1.24–5.19）。结论：尽管本研究确认了诊断后BP使用对HR+病例死亡风险的保护作用，但需要进一步研究来证明诊断后BP使用对TNBC参与者的影响。
**研究背景**
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，超过90%的病例在诊断时为非转移性，不同亚型5年生存率在85%–99%之间，但一旦发生转移性复发，中位总生存期可降至10个月。因此，识别影响复发的因素对于降低乳腺癌死亡率至关重要。双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）是一类广泛用于治疗骨质疏松的药物，并因其抗骨吸收特性和潜在抗肿瘤特性，逐渐成为乳腺癌的辅助治疗手段。2015年一项纳入38项随机临床试验（RCTs）的meta分析显示，BPs可降低乳腺癌总体复发（相对风险[RR], 0.94; 95% CI, 0.87–1.01）、远处复发（RR, 0.92; 95% CI, 0.85–0.99）和死亡率（RR, 0.91; 95% CI, 0.83–0.99），在绝经后女性中效应更显著。2017年Cochrane meta分析也报告了类似结果，强调BPs可降低早期乳腺癌患者骨转移风险（RR, 0.86; 95% CI, 0.75–0.99）和总死亡风险（HR, 0.91; 95% CI, 0.83–0.99）。因此，临床指南推荐对原发性乳腺癌的绝经后患者讨论辅助BP治疗，无论肿瘤亚型如何。然而，现有知识存在若干空白：第一，乳腺癌是一种异质性疾病，不同分子亚型（主要由激素受体[HR]和人表皮生长因子受体2[HER2]表达定义）对BP的疗效反应研究有限；第二，关于诊断前BP使用对患者预后的影响数据有限，因为BPs会整合入新形成的骨并持续发挥药理作用多年，评估其滞后效应十分重要。因此，本研究旨在评估诊断前和诊断后BP使用对乳腺癌复发、乳腺癌相关事件和死亡率的影响。
**研究内容与结论**
研究基于一项以人群为基础的队列研究——乳腺癌危险因素与多种结局（BRAVO），研究对象从美国新墨西哥州阿尔伯克基和华盛顿州西雅图大都市区的监测、流行病学与最终结局（SEER）癌症登记处筛选。纳入2004年6月至2015年6月诊断为原发性乳腺癌的20–69岁女性，并限制为女性患者（因男性乳腺癌生物学特征不同）。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2状态将肿瘤分为激素受体阳性（HR+，即ER+和/或PR+，无论HER2状态）和三阴性（TN，即ER–/PR–/HER2–），仅纳入完整肿瘤标志物信息的病例。由于HR+/HER2+病例数量有限，将其与HR+/HER2–合并分析。因TN和HR–/HER2+肿瘤较少见，所有此类诊断患者均纳入，而HR+病例则通过SQL Server随机函数抽取约25%样本，并按年龄、诊断年份和研究地点与TN和HR–/HER2+患者进行频率匹配。最终分析纳入3696名参与者，包括2260名HR+和1436名TNBC病例，中位年龄分别为51岁和52岁，中位随访至首次事件时间为51个月和32个月，中位随访至死亡时间为168.3个月和147个月。
研究主要评估了BP使用对复发、任何第二乳腺癌事件（SBCE）、全因死亡率（ACM）和乳腺癌特异性死亡率（BCSM）的影响。通过多变量调整的Cox比例风险模型，分别分析了诊断前2年内、诊断后及诊断前后联合使用BPs的效应，并将BP使用作为时间依赖性变量处理，采用6个月标志性分析以避免早期事件偏倚。
结论：在HR+病例中，诊断后BP使用至少1年可显著降低ACM（HR, 0.67; 95% CI, 0.49–0.93）和BCSM（HR, 0.54; 95% CI, 0.33–0.89）风险，且存在剂量阈值效应（使用≥24个月风险更低）。仅在诊断后开始使用BP的HR+病例中，BCSM风险显著降低（HR, 0.62; 95% CI, 0.39–0.98）。在TNBC病例中，诊断前BP使用与复发（HR, 2.94; 95% CI, 1.45–5.96）、SBCE（HR, 2.72; 95% CI, 1.34–5.51）和BCSM（HR, 2.39; 95% CI, 1.21–4.74）风险增加相关，尤其在用药超过1年者中更显著；诊断前后均使用BP的TNBC病例复发（HR, 3.43; 95% CI, 1.67–7.07）和BCSM（HR, 2.54; 95% CI, 1.24–5.19）风险升高。而在诊断后仅开始使用BP的TNBC病例中，各结局点估计值较低（复发HR, 0.69; 95% CI, 0.34–1.44；SBCE HR, 0.70; 95% CI, 0.35–1.41；ACM HR, 0.88; 95% CI, 0.56–1.37；BCSM HR, 0.66; 95% CI, 0.34–1.28），但未达统计学显著性。敏感性分析（限制于既往有骨量减少/骨质疏松病史者、仅限绝经后女性、倾向评分调整）结果与主分析一致，进一步支持了研究结论的稳健性。
这项研究的重要创新在于：首次在大型基于人群的队列中按HR+和TNBC亚型分层评估诊断前、诊断后及诊断前后联合使用BP的效应，揭示了BP在不同亚型中的异质性作用，填补了现有证据的空白。论文发表在《Cancer》期刊。
**主要关键技术方法**
1. **基于人群的队列设计**：数据来源于SEER癌症登记处（新墨西哥州阿尔伯克基和华盛顿州西雅图大都市区），纳入20–69岁原发性乳腺癌女性患者，通过频率匹配提高亚组可比性。
2. **多变量调整Cox比例风险模型**：采用6个月标志性分析规避早期事件偏倚；将诊断后BP使用和诊断前后联合使用作为时间依赖性变量处理，以消除不朽时间偏倚。
3. **模型选择与协变量调整**：应用贝叶斯信息准则（BIC）进行模型选择，最终调整年龄、体重指数（BMI）、诊断前5年内骨量减少/骨质疏松史、癌症分期、种族与民族、诊断前6个月内吸烟/饮酒状态、手术与放疗、化疗，以及HR+患者中随时间变化的辅助内分泌治疗。
4. **敏感性分析**：包括限制于既往骨量减少/骨质疏松患者、按绝经状态分层、以及倾向评分（PS）协变量调整，以评估对不同混杂控制方法的稳健性。
**研究结果**
**诊断前2年内BP使用**：在HR+病例中，诊断前BP使用与复发、SBCE、ACM或BCSM均无显著关联。在TNBC病例中，诊断前BP使用（尤其是当前使用≥12个月）显著增加复发（HR, 2.94; 95% CI, 1.45–5.96）、SBCE（HR, 2.72; 95% CI, 1.34–5.51）和BCSM（HR, 2.39; 95% CI, 1.21–4.74）风险，但ACM风险未达统计学显著性（HR, 1.61; 95% CI, 0.94–2.76）。
**诊断后BP使用**：在HR+病例中，诊断后BP使用（≥12个月）显著降低ACM（HR, 0.67; 95% CI, 0.49–0.93）和BCSM（HR, 0.54; 95% CI, 0.33–0.89）风险，对复发和SBCE呈现保护趋势但未达统计学显著性。在TNBC病例中，诊断后BP使用各结局点估计值无显著变化。
**诊断前后联合BP使用**：与从未使用者相比，仅在诊断后使用BP的HR+病例BCSM风险显著降低（HR, 0.62; 95% CI, 0.39–0.98）；诊断前后均使用BP的HR+病例各结局无明显变化。在TNBC病例中，诊断前后均使用BP显著增加复发（HR, 3.43; 95% CI, 1.67–7.07）、SBCE（HR, 3.20; 95% CI, 1.55–6.57）和BCSM（HR, 2.54; 95% CI, 1.24–5.19）风险，而仅在诊断后使用BP的TNBC病例各结局风险降低但未达统计学意义。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究结果与既往临床试验和观察性研究一致，但进一步按亚型分层揭示了BP的异质性效应。在HR+病例中，诊断后BP使用降低死亡风险可能源于骨骼是HR+乳腺癌最常见的初始转移部位，BP通过抑制破骨细胞介导的骨吸收、破坏“溶骨性恶性循环”，减少骨基质中生长因子的释放，从而预防继发性转移。在TNBC病例中，内脏转移更常见，BP对骨骼的强效作用可能不足以预防转移，其间接抗肿瘤效应（如诱导肿瘤凋亡、抑制血管生成、调节免疫微环境）可能减弱。诊断前BP使用在TNBC中与不良结局相关的意外发现，研究者提出可能归因于宿主因素（如虚弱、合并症负担、慢性炎症或化疗耐受性降低），但需进一步研究验证。研究局限性包括：无法报告HR–/HER2+亚组结果、无法追踪后续治疗、以及无法进行口服与静脉剂型等亚组分析。
研究结论翻译：本研究确认了诊断后BP使用对HR+乳腺癌患者ACM和BCSM风险的保护作用。在两种亚型中，仅在诊断后开始使用BP的参与者中观察到复发和死亡率的点估计值降低，但TNBC组因事件数量有限结果未达统计学显著性。此外，研究报告了在诊断前后均使用BP的TNBC病例中临床结局风险升高。尽管研究者提出本队列中潜在的宿主因素作为可能解释，但需要进一步研究来确认在诊断为TNBC的患者中继续使用BP的影响。
