综述：针对铁死亡机制以阻止MASLD和MASH的发生

《Trends in Endocrinology & Metabolism》：Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH

　　摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种全球性流行病，其炎症型——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）会引发肝硬化和肝细胞癌。铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，是MASLD和MASH中的核心致病机制。导致铁死亡的关键因素包括铁代谢紊乱、易氧化磷脂的增加以及抗氧化防御功能受损。这些变化会通过铁脂质浓度上升引发的“铁死亡爆发”促使肝细胞死亡，进而推动疾病从非纤维化状态发展为明显纤维化。值得注意的是，利用铁螯合剂和铁死亡抑制剂针对铁死亡进行治疗，可通过恢复氧化还原和脂质平衡展现出良好的治疗前景。此外，肝脏、脂肪组织与肠道微生物群之间的系统相互作用会影响铁死亡的易感性，为开发精准靶向疗法提供了新方向。

铁死亡在脂肪性肝炎中的作用：代谢功能障碍相关脂肪性肝病是全球最为常见的慢性肝病。其进展型——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎目前影响着超过10亿人，预计将成为肝细胞癌的主要诱因。令人担忧的是，超过三分之一的成年人存在患MASLD/MASH的风险，肥胖和胰岛素抵抗等代谢风险因素更是加剧了这一状况，这给治疗带来了巨大挑战。越来越多的证据表明，铁死亡是MASLD向MASH进展过程中的关键致病环节。直接针对铁死亡可抑制疾病进展的核心机制，减轻肝细胞损伤、消除持续炎症并逆转纤维化；临床前和临床研究均证实，该策略能够阻止疾病向肝硬化发展。更有研究表明，慢性代谢压力可引发肝细胞的异常重编程，使细胞失去原有特性并重新激活发育程序，从而为癌症的发生创造条件。这说明细胞适应功能的紊乱并非被动结果，而是早在恶性肿瘤出现之前就存在的致病因素。铁死亡通过扰乱铁代谢、改变脂质平衡和氧化还原状态，将多种代谢途径整合为导致肝病及全身性疾病的共同机制。大量跨学科研究也支持这一观点，例如甘油三酯脂肪酶类蛋白3的I148M变异体就被证实是MASLD的重要遗传诱因。该变异体会改变肝脏的脂质代谢，引发内质网应激、线粒体功能紊乱以及过氧化物酶体β-氧化异常，最终导致肝细胞铁死亡，而这种过程可通过使用铁死亡抑制剂或调节谷胱甘肽过氧化物酶4来预防。这一过程的核心是铁脂质轴，这是一个在进化上高度保守的网络，其中不稳定的铁池、含多不饱和脂肪酸的磷脂以及减弱的抗氧化防御功能共同作用，导致脂质过度氧化，这是铁死亡的最终阶段。因此，铁死亡研究为理解MASH的发病机制提供了新的框架，并为新型治疗策略的开发提供了依据。

框1：调控铁死亡的核心路径
铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式，其调控依赖于三大核心路径：铁代谢、抗氧化防御以及脂质底物处理。首先，铁是催化铁死亡的关键物质，LIP中的Fe2+会促进芬顿反应并生成羟基自由基。由于TFR1或SLC39A14介导的铁吸收异常、铁调素诱导的FPN降解以及铁蛋白储存功能受损，会导致铁池浓度上升，进而加速氧化应激。其次，抗氧化系统可抵御铁死亡。GPX4以GSH为底物，能够中和脂质氢过氧化物，而GSH的再生则需要SLC7A11介导的半胱氨酸吸收以及NADPH的支持。此外，FSP1和二氢叶酸还原酶等物质也能维持CoQ10、维生素K、BH4以及糖胺聚糖衍生的脂蛋白等抗氧化物质的活性，维生素E和甲羟戊酸衍生物则进一步抑制脂质过氧化。最后，脂质过氧化途径会提供易被氧化的脂质底物。ACSL4可将多不饱和脂肪酸转化为PUFA-CoA，随后由LPCAT3将其整合到磷脂中；脂肪酸去饱和酶1/2则促进多不饱和脂肪酸的合成，而花生四烯酸15-脂氧合酶则会催化脂质过氧化，生成4-HNE等有毒醛类物质。相反，富含单不饱和脂肪酸的酶则可通过改变磷脂组成来增强细胞对铁死亡的抵抗力。总而言之，铁死亡是由铁过多、抗氧化防御功能下降以及多不饱和脂肪酸富集的磷脂积累等多种因素共同作用的结果。这一综合框架明确了关键的分子因子，而这些因子的功能异常会促使铁死亡发生，也为治疗提供了潜在靶点。

框2：铁脂质——一种整合性的铁-脂质功能单元
“铁脂质”并非简单的描述性概念，而是一种贯穿从细胞水平到整体健康的铁-脂质相互作用的根本原理。“铁-脂质相互作用”描述的是双向交流，而“铁脂质”则将这种相互作用视为一个整合的功能轴，即铁和脂质并非独立存在，而是作为一个协同调控单元共同发挥作用。这一概念转变类似于神经科学领域从研究“神经中的电信号”到将神经生理学视为一个整体系统的进步，它将原本的描述性关系转变为能够解释这些元素如何共同调控生物功能的理论框架。铁脂质假说认为，铁和脂质是决定细胞命运的协同调控因子。在正常状态下，二者之间的平衡有助于维持细胞的基本功能：铁支持以脂质为驱动的能量代谢，而脂质则可以缓冲铁的氧化还原潜力，共同调控细胞的生长、分化及防御功能。在疾病状态下，这种平衡会被打破，形成恶性循环——铁过载会引发不可逆的脂质过氧化，而失调的脂质又会将铁困在有害的池中，最终导致全身性功能障碍。这一视角要求我们在研究和治疗上实现观念转变，不再仅仅针对“铁过载”或“脂质积累”等单一途径，而是努力恢复铁脂质轴的平衡，从而从根源上解决问题。我们认为，早期MASLD处于“倾向铁死亡”的状态，此时铁池开始积累，长链乙酰辅酶A合成酶4的表达上升，形成了有利于铁死亡发生的脂质-铁环境，但这种状态仍能被正常的防御机制所控制。而当疾病发展为MASH时，这种平衡就会被打破，其驱动因素包括：一是通过铁调素-铁转运蛋白轴导致的铁稳态失衡，该轴涉及转铁蛋白和转铁蛋白受体1，以及二价金属转运蛋白SLC39A14，这类异常会导致病理性铁过载，且其程度与疾病严重程度相关；二是代谢方式的改变，表现为从头合成脂质的增加和脂肪酸氧化的抑制，从而导致脂质过氧化底物的积累；三是抗氧化防御功能的崩溃，进而引发广泛的铁死亡细胞死亡和促纤维化的炎症反应。铁死亡信号传导是一种系统性过程，它会在肝脏、脂肪组织和肠道之间传播病理效应。例如，肠道微生物代谢物的变化就会双向调控铁脂质轴。比如，益生菌Akkermansia muciniphila产生的乙酸可以激活肝脏的AMPK/SIRT1/PPARγ通路，从而抑制多不饱和脂肪酸的合成和脂质过氧化；而蒙古蘑菇中的多糖则可以通过调节肠道微生物群与铁脂质轴的相互作用，减轻铁过载并恢复抗氧化功能。

框3：MASLD/MASH中的铁死亡信号传导
在MASLD/MASH中，铁死亡信号传导是一个存在于多种组织中的保守性网络，它不仅涉及细胞内的铁死亡启动机制，还包括细胞间通讯以及全身的氧化还原动态，因此它不仅是细胞内铁-脂质失衡的后果，更是推动疾病进展的独立致病因素。这一过程包含三个相互关联、有充分证据支持的层面：首先是不同类型细胞中的铁死亡现象，其次是旁分泌因子的释放，最后是肝脏、脂肪组织与肠道之间的相互作用。这三者共同作用，使得代谢功能障碍不仅仅是局限于单个细胞的损伤。在肝脏层面，不同类型的肝细胞通过三种主要途径推动疾病进展：首先是铁死亡的肝细胞会释放促炎因子，从而引发微环境的炎症反应；其次是库普弗细胞会产生活性氧，这些活性氧会引发特定类型细胞的铁死亡并释放更多促炎细胞因子，进而维持慢性炎症循环；第三是肝星状细胞会因铁死亡肝细胞释放的信号而被激活，从而在不依赖脂质代谢的情况下增加胶原蛋白的生成，从而将铁死亡信号传导与纤维化过程直接联系起来。在全身范围内，这一信号网络协调着各个器官之间的相互作用，进一步推动MASH的发展。脂肪细胞中的铁死亡会增加脂肪酸向肝脏的输送，而肠道菌群失调则会增加铁的吸收，这两者共同作用都会加剧肝脏的铁过载。某些特定的肠道微生物代谢物则可以通过抑制炎症信号和减少铁死亡来抵消这一过程。在临床层面，这一信号网络的紊乱会削弱MAIT细胞对肿瘤的监测功能，从而增加患肝细胞癌的风险。针对这一信号网络中的关键节点进行干预，可以有效延缓MASH的进展，这是一种不同于直接调节铁-脂质平衡的新治疗策略，同时也为控制全身性代谢性肝病提供了新的靶点。值得注意的是，铁死亡是一种可被药物干预、能够改变疾病进程的靶点。越来越多的临床前研究结果表明，选择性铁螯合剂、GPX4激活剂以及ACSL4抑制剂等药物可以通过调控铁死亡来阻止疾病进展。更重要的是，抑制铁死亡也是许多重要临床药物所共有的保护机制，从实验性化合物到已被FDA批准的resmetirom和semaglutide都属于此类药物。这一机制认知为新型生物标志物的开发提供了依据。例如，多项纵向临床研究已经证明，血清铁蛋白水平是预测MASH进展的可靠生物标志物。当这些指标与铁死亡特异性标志物及其他无创检测方法结合使用时，能够非常准确地评估铁死亡引起的肝损伤，从而在诊断、患者分组以及治疗监测之间建立起重要的桥梁。为了指导未来的研究，本文总结了现有证据，提出了四个核心观点：首先是铁死亡是疾病的致病核心，其次是铁脂质稳态是重要的功能节点，第三是铁死亡信号传导是推动疾病进展的全身性机制，最后是铁死亡研究为相关疾病的转化治疗提供了框架。基于这些观点，我们主张将针对铁死亡的疗法作为一项基于证据的策略，用于阻止MASLD向MASH的发展并预防肝细胞癌，同时呼吁国际社会开展协作以实现这一目标（见图1）。

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图1：MASLD和MASH中针对铁死亡的分子机制与治疗策略。铁死亡是由多不饱和脂肪酸磷脂的产生、铁依赖性脂质过氧化以及铁池介导的毒性作用共同驱动的，而铁和脂质代谢的紊乱则是MASLD/MASH发病的核心原因。铁代谢包括铁的吸收（SLC39A14和SLC11A2）、储存（铁蛋白）、利用（STEAP3介导的铁还原）、外排（FPN）以及调控（铁调素、PCBP1、NCOA4-铁蛋白吞噬作用），这些过程都会影响细胞对铁死亡的易感性（左上）。典型的保护机制是通过系统Xc-通道（SLC7A11和SLC3A2）摄取半胱氨酸来合成GSH；GPX4则利用GSH来还原脂质氢过氧化物，从而防止脂质过氧化导致的细胞死亡（右上）。主要的防御网络包括谷胱甘肽-GPX4轴、FSP1/CoQH?/VKH2系统、GCH1/BH4途径以及单不饱和脂肪酸磷脂的合成途径（SCD1、ACSL3和MBOAT1/2）（右下）。治疗策略主要针对铁过载/c-Myc/ACSL4/铁死亡轴，例如FOT1、Fer-1、abemaciclib和auranofin等药物可以通过抑制脂质过氧化、调节铁稳态或阻断多不饱和脂肪酸磷脂的合成，从而发挥抑制铁死亡的作用，这也体现了铁死亡在管理MASLD/MASH方面的应用潜力。该图由BioRender工具制作（https://biorender.com/）。ACSL3：长链酰基辅酶A合成酶家族成员3；ACSL4：长链酰基辅酶A合成酶家族成员4；ALOXs：花生四烯酸脂氧合酶；BH4：四氢生物蝶呤；CoQH：还原型辅酶Q；Fer-1：铁调稳蛋白1；FPN：铁转运蛋白；FOT1：铁死亡抑制蛋白1；GCH1：GTP环化水解酶1；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；GSH：谷胱甘肽；KEAP1：凯尔希样ECH相关蛋白1；LIP：不稳定铁池；LPCAT3：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MASH：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MBOAT1：含膜结合O酰基转移酶结构域1；MBOAT2：含膜结合O酰基转移酶结构域2；MUFA-PL：含单不饱和脂肪酸的磷脂；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NCOA4：核受体共激活因子4；NRF2：核因子-红系2相关因子2；PCBP1：多聚(RC)结合蛋白1；PL-PUFA-OOH：磷脂多不饱和脂肪酸氢过氧化物；PUFA-PLs：含多不饱和脂肪酸的磷脂；SCD1：硬脂酰辅酶A去饱和酶1；SFA：饱和脂肪酸；SLC3A2：溶质载体家族3成员2；SLC7A11：溶质载体家族7成员11；SLC11A2：溶质载体家族11成员2；SLC39A14：溶质载体家族39成员14；STEAP3：前列腺六跨膜上皮抗原3；TFR1：转铁蛋白受体1；VKH2：还原型维生素K。

铁代谢紊乱：连接MASLD与MASH的核心驱动因素
铁代谢紊乱是导致MASLD进展为MASH的核心病理过程，其表现为从系统层面到分子层面的铁调节机制紊乱，最终因脂质过氧化失控而引发铁死亡。除了通过TFR1介导的转铁蛋白结合铁外，肝细胞还能通过SLC39A14等转运蛋白吸收非转铁蛋白结合铁。这种非转铁蛋白结合铁的增加会提升不稳定铁池水平，使肝细胞更容易受到芬顿反应引发的氧化应激影响。抑制铁伴侣蛋白多聚(RC)结合蛋白1会破坏细胞内的铁缓冲机制，导致游离铁积累，这些游离铁进入线粒体后会增加活性氧的产生，打破氧化还原平衡。铁催化的活性氧会促使多不饱和脂肪酸发生过氧化，生成4-羟基壬烯醛等活性醛类，进而形成“铁-脂质-活性氧”的恶性循环。这一自我放大的铁脂轴作为最终效应通路，通过铁死亡诱导肝细胞损伤、炎症反应和纤维化。此外，铁还会加剧炎症信号传导，例如白细胞介素-6会促进肝细胞过度表达铁调素，进而加速铁转运蛋白的降解，使铁滞留在肝细胞和巨噬细胞中，导致临床上的代谢性高铁蛋白血症，进一步加重肝脏铁负荷并干扰全身铁的再利用。从系统层面到分子层面的铁稳态逐步丧失会激活铁脂轴，从而使亚临床的MASLD发展为明显的MASH病变。因此，通过恢复铁调素-铁转运蛋白信号通路、限制非转铁蛋白结合铁的摄入，或直接阻断铁死亡，有望缓解铁催化的脂质损伤并阻止疾病进展。

MASLD向MASH进展过程中肝细胞铁死亡的细胞特异性机制
铁死亡在肝实质细胞和非实质细胞中表现出不同的表现模式，了解不同细胞类型的差异对于阐明MASLD向MASH进展的机制至关重要。肝细胞是脂质和氧化还原代谢的主要场所，因此极易发生铁死亡。其易感性源于两条路径：一是ACSL4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3会改变细胞膜中易发生过氧化的多不饱和脂肪酸磷脂的比例；二是GPX4-谷胱甘肽-NADPH抗氧化防御机制功能受损，无法阻止致命的脂质过氧化物积累。在巨噬细胞中，中性粒细胞胞质因子1会促进氧化磷脂的积累，激活肝细胞中的Toll样受体4，进而上调铁调素水平。升高的铁调素会促使库普弗细胞捕获铁，引发铁死亡并降低细胞的更新能力，从而加速MASH的发展。髓系分化簇36会进一步加重病情：它能够促进肝星状细胞释放的脂质被巨噬细胞摄取，引发巨噬细胞铁死亡，同时抑制主要组织相容性复合体I介导的抗原呈递，削弱CD8+ T细胞的功能。CD36基因缺陷可通过激活环GMP-AMP合成酶-干扰素基因激活途径来减轻纤维化，是一个具有潜力的治疗靶点。在MASH状态下，肝细胞会通过囊泡释放铁，而库普弗细胞的清除功能受损会导致囊泡积累，进而耗尽肝细胞中的铁并使肝星状细胞铁负荷过重。肝星状细胞会分泌R-spondin 3来维持WNT信号通路下的肝脏分区结构，但MASH引起的激活会下调该蛋白的表达，进一步加重脂质积累和纤维化。

代谢分区决定肝癌发生风险：3区的肝细胞由于富含谷胱甘肽S-转移酶μ2和谷胱甘肽S-转移酶μ3，具有更强的肿瘤发生潜力，这些酶能够抑制铁死亡，从而增强细胞的耐药性。肝脏微环境的改变会损害黏膜相关不变T细胞的功能，而脂质过氧化引发的铁死亡会降低这些细胞的抗肿瘤监测能力，增加肝癌风险。值得注意的是，这些不同细胞类型的铁死亡通路并非孤立存在，而是通过旁分泌作用和代谢相互作用相互关联：肝细胞产生的铁脂轴会引发库普弗细胞和免疫细胞的铁死亡及炎症反应；库普弗细胞产生的细胞因子又会改变肝细胞和肝星状细胞的代谢功能；肝星状细胞的存活会加剧纤维化；而免疫细胞的异常则会提高肿瘤发生风险。这一细胞间的铁死亡网络使得铁脂轴成为连接脂肪变性、炎症、纤维化和肝癌发生的核心枢纽。这一基于网络的理论强调了开发新的治疗策略的紧迫性，这类策略需同时针对特定细胞类型的铁死亡以及这些细胞类型之间的病理性相互作用。

全身性紊乱：肝脏-脂肪组织-肠道铁死亡信号在MASLD中的作用
MASLD的临床表现从良性脂肪变性到进行性MASH不等，其发展过程反映了全身性的代谢相互作用，其中铁死亡信号通路整合了肝脏、脂肪组织和肠道的功能障碍，而这些紊乱又因循环中的代谢物和铁失衡而进一步加剧。在MASLD早期，白色脂肪组织会通过降低ACSL4的活性和4-羟基壬烯醛的生成来抑制铁死亡，从而为肝脏脂肪变性提供脂质，同时减少铁死亡带来的损伤。一些化合物如表没食子儿茶素没食子酸酯、氨氯地平和培哚普利，可通过同时抑制铁死亡信号通路和恢复肠道稳态来延缓MASH的进展。MASLD的进展是由肝脏-脂肪组织-肠道轴上的铁死亡信号通路驱动的，同时受到全身性铁失衡和循环代谢物的影响。因此，揭示这一多细胞、多途径的网络对于开发能够检测动态细胞死亡信号的生物标志物，以及设计新的联合疗法以阻止MASH进展、降低肝癌风险至关重要。

铁死亡生物标志物：从信号研究到临床应用的挑战与新前景
尽管铁死亡的机制已得到较为清晰的阐述，但目前尚未找到合适的临床生物标志物。铁死亡信号通路的复杂性增加了其检测难度，但同时也为寻找新的转化型标志物提供了可能。血清铁蛋白是一种易于获取的临床生物标志物，它能综合反映MASLD/MASH中的铁代谢、炎症状态以及铁死亡易感性。与多种疾病中都会出现的非特异性升高的传统脂质过氧化产物不同，“代谢性高铁蛋白血症”直接反映了全身性的铁代谢紊乱，这种紊乱会促进铁死亡的发生，且与肝脏及心血管代谢风险密切相关。肝脏是病理性铁的主要储存部位，无论是临床前模型还是人类队列研究都表明，脂质和铁的过量积累会协同导致铁在肝脏中的聚集，这一现象在男性中更为明显。血清铁蛋白水平可以反映患者肝脏中的铁积累情况，从而准确判断其疾病进展的风险。有研究显示，新型铁螯合剂FOT1能够降低铁蛋白水平，同时减少铁死亡并改善组织学表现，这从机制上支持了这一关系。不过，血清铁蛋白的局限性在于其特异性较低，因为在感染、恶性肿瘤和全身性炎症情况下其水平也会升高。直接的组织标志物需要通过活检获取，而血清标志物则缺乏肝脏特异性。相比之下，铁蛋白的最大潜力在于与脂质过氧化产物检测及影像学检查相结合，形成多参数检测方案，从而获得更具针对性的疾病诊断指标。值得注意的是，女性体内的铁蛋白与肝脏铁含量的相关性低于男性，这表明存在性别差异相关的生物学机制。在临床实践中，当血清铁蛋白水平超过400 μg/l时，通常提示存在铁负荷过重，这一指标有可能用于预测纤维化的进展，从而作为针对铁死亡的新疗法的药效评价指标。未来的研究需要进一步明确铁蛋白分泌的驱动因素，并严格验证其作为疾病活动性机制标志物和治疗反应动态指标的双重作用。另外，铁死亡相关的铁依赖性脂质过氧化会在MASH患者的呼出气中产生可检测的挥发性氧化脂质，其中2-戊基呋喃可与肝脏中的氧化脂质及纤维化标志物相关联，可用于无创监测铁死亡。此外，近红外探针TTM-4相比BODIPY 581/591 C11，具有更高的灵敏度，可用于体内观察肝细胞中的铁死亡相关脂质过氧化现象。与铁蛋白相比，由ACSL4驱动的磷脂过氧化产生的氧化脂质，如12-羟基二十碳四烯酸和5,15-二羟基二十碳四烯酸，因其能与铁死亡通路的激活直接相关，具有更高的特异性，不过其定量分析需要借助质谱技术和先进的分析手段。为了更准确地检测MASH中的铁死亡，整合多种检测指标的方案——例如结合血清铁蛋白、肝脏ACSL4活性及各类脂质成分——比单独使用某一种标志物效果更好。未来，最具诊断价值的指标可能是那些与铁死亡通路直接相关的特异性分子，如花生四烯酰磷脂乙醇胺氢过氧化物，由于其生成与铁死亡核心通路紧密相关，因此能减少与其他类型氧化损伤的交叉干扰。结合新兴的无创成像技术以及单细胞转录组分析，有望实现对肝脏中铁死亡特征的空间和细胞层面的高精度检测，为精准医疗提供有力支持。铁死亡生物标志物的临床应用离不开三个关键要素：标准化检测方法的建立、基于性别的阈值设定，以及其在预测疾病进展和治疗反应方面的前瞻性验证。经过验证的检测方法，如铁蛋白动力学检测、氧化脂质特征分析以及铁敏感磁共振成像，有望作为辅助诊断工具，通过优化患者筛选和动态疗效评估，为未来临床试验的设计提供依据。因此，目前最可行的策略仍是开发整合多种动态、特异性检测指标及影像学信息的综合诊断方案，以实现MASLD/MASH领域的精准医疗。

针对MASLD/MASH中铁死亡的治疗策略
鉴于铁死亡在肝脏铁负荷过重、脂质过氧化和全身性代谢功能障碍之间的核心作用，它已成为MASLD/MASH领域极具潜力的治疗靶点。直接抑制铁死亡的相关驱动因子已在临床前研究中展现出良好效果。例如，新型铁螯合剂FOT1能够降低细胞内的不稳定铁池水平，抑制c-Myc-ACSL4通路，从而阻止铁脂轴的激活和肝细胞中的铁死亡发生。在动物模型中，特异性删除或药物抑制糖原合成酶激酶-3β能够通过提升线粒体能量代谢、促进线粒体与脂滴的接触，以及调节铁死亡抑制蛋白1的定位，从而减少铁死亡、炎症反应和纤维化，且这一作用不受GPX4功能的影响。此外，人类队列研究也表明，基线时的高铁蛋白血症可预测患者对FOT1的治疗反应，因此血清铁蛋白有望成为一种有价值的药效生物标志物。铁死亡抑制剂如铁调稳蛋白1、脂调稳蛋白1和UAMC-3203在动物模型中均能抑制脂质过氧化物的积累，从而延缓疾病进展。另外，我们之前的研究还发现，给小鼠使用大剂量的抗类风湿关节炎药物金雀异黄素会通过抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，引发肝细胞铁死亡并加重肝脏损伤，而铁死亡抑制剂则可以逆转这些不良效应。此外，针对器官系统间相互作用的间接干预策略也显示出治疗潜力。例如，降糖药二甲双胍能够减少游离脂肪酸引起的铁积累，同时增强细胞的抗铁死亡能力；而促肠激素类药物则可通过改善代谢紊乱、限制肝脏脂质摄入，间接抑制铁死亡。尽管取得了这些进展，但要将针对铁死亡的治疗策略真正应用于临床，仍有许多挑战需要克服。首先，MASLD/MASH的临床表现具有高度异质性，从以铁负荷过重为主到抗氧化能力不足再到铁死亡驱动不等，单一疗法难以覆盖如此多样的临床表现。

MASLD/MASH中以铁死亡为核心的调控性细胞死亡相互作用
调控性细胞死亡在代谢性肝病的进展中起着关键作用，它不仅推动脂肪变性向肝硬化的发展，还会为肝癌的发生创造条件。慢性代谢应激会引发肝细胞出现异常状态，表现为去分化与代谢重编程，这会加剧各种RCD通路之间的相互作用，最终导致不可逆的损伤[28]。虽然凋亡有助于正常的细胞更新，但包括坏死性凋亡、焦亡和铁死亡在内的溶细胞性死亡方式则是推动疾病发展的主要因素。这些溶细胞性通路会破坏细胞膜并释放损伤相关分子模式，从而引发强烈的炎症反应并导致免疫细胞功能紊乱，进而加速疾病进展[71, 72]。利用细胞类型特异性基因敲除模型进行的临床前研究对于理清各RCD通路之间的关系至关重要，同时需意识到抑制某一通路可能会使细胞转向更易引发炎症的死亡方式。临床经验也体现了这种复杂性：例如，泛泛的半胱天冬酶抑制剂emricasan可能会加重MASH患者的纤维化，很可能是由于它促使细胞从凋亡转变为坏死性凋亡[72, 73]。在MASLD中，细胞死亡通路之间的相互作用同样对疾病进展起着关键作用[74, 75]，其中以铁过度积累及脂质过氧化失控为特征的铁死亡，是调控其他形式细胞死亡尤其是PANoptosis（凋亡、焦亡和坏死性凋亡）的核心枢纽[76]。在MASH小鼠模型中，铁死亡抑制剂liproxstatin-1能够抑制铁死亡相关标志物，防止PANOptosis的发生，并减轻脂肪变性、胰岛素抵抗、线粒体活性氧生成以及纤维化；而铁螯合剂deferiprone则无法起到保护肝脏的作用，这一现象表明在代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病中，铁死亡而非单纯的铁过载才是连接脂质过氧化与细胞死亡的关键环节[76]。此外，最近有研究显示，YAP蛋白可通过影响HSC衍生的肌成纤维细胞的激活、衰老以及其对凋亡而非铁死亡的敏感性来调控其命运，而特异性缺失YAP会导致这些肌成纤维细胞衰老，进而减轻肝脏纤维化[77]。因此，虽然细胞死亡既是肝细胞应激的生物标志物，也是疾病进展的驱动因素，但精准针对特定细胞死亡通路有望为肝脏疾病开发出新的抗纤维化疗法。此外，针对特定细胞死亡通路的新药抑制剂也在不断涌现，为治疗提供了新的希望。要将这些疗法应用于临床，还需要进一步完善临床试验中的评估指标。传统的组织学评分无法准确反映铁死亡的动态变化，而诸如FerroLipid代谢物[33]以及基于MRI的铁成像技术[78]等针对铁死亡的特异性标志物，则可能更灵敏地衡量治疗效果。最后，这些疗法的长期安全性仍需关注，因为长期使用铁螯合剂可能导致全身性缺铁和贫血[79]，而代谢调节剂在疾病晚期则可能增加营养吸收不良的风险。因此，采用间歇性或分阶段的治疗策略——例如仅在铁死亡“发作”期间暂时使用铁螯合剂——或许能在疗效与安全性之间取得最佳平衡。综合目前的研究证据来看，针对铁死亡的治疗有望成为管理MASLD/MASH最具前景的手段之一。通过将靶向抑制剂与代谢调节剂相结合，利用经过验证的生物标志物对患者进行分层，再以铁死亡特异性指标作为评估标准，该领域正在朝着能够阻断铁驱动的脂质过氧化及肝细胞死亡这一致病循环的精准干预方向发展。鉴于铁死亡在肝铁过载、脂质过氧化以及代谢功能障碍之间的核心作用，它已成为MASLD/MASH治疗领域的关键靶点。

结论与未来展望
铁死亡已从一个新兴概念发展为MASLD/MASH中的核心致病机制，它涉及到细胞内的铁脂质失衡、氧化还原状态失调以及器官间的代谢相互作用。在MASLD早期，轻微的铁积累就会使肝细胞处于易于发病的状态；随着疾病进展，由肝脏-脂肪组织-肠道轴功能紊乱引发的所谓“铁死亡爆发”，再加上肠道产生的氧化应激，会推动疾病从MASLD发展为MASH。此外，铁代谢、ACSL4介导的合成过程，以及依赖于SLC7A11或GPX4的氧化还原保护机制之间的相互作用，构成了疾病进展的分子基础。潜在的临床突破包括利用FOT1通过抑制c-Myc-ACSL4轴来减少铁死亡，这一策略已在临床前研究中得到验证，同时血清铁蛋白水平也被视为一种生物标志物[27]，这也凸显了在未来临床试验中进一步验证治疗效果的必要性。此外，新兴的铁代谢研究领域为识别最有可能从铁调节干预中受益的MASH患者提供了精准医疗的框架。尽管已经取得了显著进展，但仍有许多关键知识空白（见“未解问题”部分），包括关于组织特异性给药方式及生物标志物验证的问题。对铁死亡的研究从根本上改变了我们对MASLD/MASH的理解，让我们认识到，要实现持久的治疗效果，就必须针对疾病的根本致病因素，而不仅仅是下游症状。这些研究支持这样一种策略：只有打破最初的适应性故障，才能阻止代谢性肝病的进展。通过开发针对特定组织的疗法、验证基于铁死亡的生物标志物，并将研究范围扩展到那些尚未得到充分研究的患者群体，我们正处于迈向具有变革意义的、能够改变疾病进程的疗法的临界点。这些进展不仅有望阻止MASH的进展，还有可能逆转已造成的损害，从而大幅减轻全球范围内代谢性肝病的负担。尽管该疾病的核心特征已较为明确，但目前尚未找到经过临床验证的生物标志物。这一信号传导级联反应中的复杂相互作用虽带来了诸多挑战，但也为我们提供了识别新标志物的机会，这些标志物有望将基础研究成果转化为临床应用。值得注意的是，我们认为铁死亡适应性耐受（FAT）是细胞对慢性代谢应激的一种保守性反应。在这种状态下，部分肝细胞可以通过协调调整氧化还原调节网络和脂质代谢来避免铁死亡，这一过程并不依赖传统的GPX4依赖性途径。这些所谓的适应性肝细胞在保持代谢灵活性的同时仍处于去分化状态，它们就像一个潜在的“储备库”，既会促进疾病进展，又会降低对针对铁死亡干预措施的响应程度。这一观点与其他受调控的细胞死亡途径中的应激耐受机制相一致，也有证据表明，代谢应激导致的细胞适应性不良是肝病进展的主要驱动因素[28]。作为一种全新的概念框架，铁死亡适应性耐受填补了我们在理解治疗耐药性和疾病持续性方面的关键空白，同时也为开发分层治疗策略开辟了新途径。不过，要全面了解其生物学意义、在不同细胞类型中的保守性以及临床应用潜力，还需要在多种临床前模型和人类人群中进行进一步研究，以确认、完善并验证铁死亡在代谢性肝病中的致病作用。

未解问题
1. 在肝脏发育、分化及稳态过程中，哪些保守的或肝细胞特异性的机制调控着铁死亡？这些机制的调控异常又是如何导致肝脏功能异常的？
2. FerroLipid轴是如何调控铁死亡信号传导以维持健康状态下的肝脏稳态的？在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）进展过程中，又是哪些核心信号通路导致了这一过程的病理失调？
3. 遗传变异与环境因素是如何协同作用干扰铁-脂质-铁死亡信号通路的？掌握这些知识又如何帮助我们为高风险人群制定针对性的预防策略？
4. 大数据与人工智能技术如何加速新型铁螯合剂及铁死亡调节因子的发现与验证，从而推动其在MASLD/MASH领域的临床应用？
5. 我们如何开发高度特异、无创的诊断工具及针对肝脏的调节剂，以便安全地靶向肝细胞中的铁死亡信号通路，实现早期干预并降低脱靶风险？
6. 具有高度效力的铁死亡特异性药物何时以及通过何种转化路径能够获得用于MASLD/MASH的临床批准？又该用哪些疗效与安全性标准来界定其临床价值？
7. 针对铁死亡的治疗会产生哪些系统性及长期效应？我们又该如何优化疗效与安全性之间的平衡，以实现MASLD/MASH的稳定控制？
8. 铁死亡与其他受调控的细胞死亡形式之间的相互作用是如何影响MASLD/MASH的发病机制的？我们又该如何利用这种相互作用来开发更有效的联合疗法？

王富迪
中国浙江省杭州市310058，浙江大学医学院公共卫生学院第二附属医院、实验血液学国家重点实验室