《Frontiers in Microbiology》：Colorectal laterally spreading tumors exhibit a distinct carcinogenic eco-metabolic shift defined by multi-omics profiling
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摘要
背景：结直肠侧向发育型肿瘤（LSTs）是具有独特内镜形态和恶性潜能的临床重要的癌前病变。尽管结直肠癌和传统腺瘤中已报道了微生物组和代谢组的改变，但与LSTs相关的微生物和代谢特征仍未得到充分表征。目的：研究人员调查了LSTs是否与一种协调的致癌生态代谢
摘要
背景：结直肠侧向发育型肿瘤（LSTs）是具有独特内镜形态和恶性潜能的临床重要的癌前病变。尽管结直肠癌和传统腺瘤中已报道了微生物组和代谢组的改变，但与LSTs相关的微生物和代谢特征仍未得到充分表征。目的：研究人员调查了LSTs是否与一种协调的致癌生态代谢转变（CES）相关，该转变涉及粪便微生物、宏基因组功能和循环代谢改变，以下称为CES，这一发现与其高风险癌前生物学特性一致。方法：基于研究人员的LST多组学队列，研究人员重点分析了来自35例LST患者和35例健康对照者的粪便宏基因组、血清代谢组以及配对粪便-血清数据集。根据生物学方向和功能主题，将LST相关的微生物分类群、血清代谢物和京都基因与基因组百科全书（KEGG）功能特征组织成CES模块。采用跨层Spearman分析、功能通路分析和符号对齐CES评分来评估微生物、功能和代谢层之间的协调性。公开可用的MetaGenoPolis粪便宏基因组数据作为参考队列，用于比较健康对照、腺瘤和结直肠癌（CRC）疾病序列。结果：LST患者表现出CES特征，包括保护性厌氧菌相关分类群耗竭；兼性/致病菌相关分类群富集；二羧酸/TCA轴代谢重塑；氨基酸和胆碱/甘油磷脂代谢改变；以及与碳水化合物摄取、中心碳代谢、转运和生物膜相关适应相关的微生物功能富集。在配对粪便-血清样本中，保留了四个跨层关联，包括一个探索性的Roseburia-琥珀酸反向关系。在MetaGenoPolis队列中，CES的匹配微生物组分显示出CRC导向模式：CRC患者的微生物CES评分高于健康对照和腺瘤患者，而健康对照和腺瘤患者的微生物CES评分无显著差异。符号对齐CES评分在LST患者中高于健康对照，涵盖粪便、血清和配对多组学分析；配对整合CES评分的秩双列效应量为0.952。一个紧凑的五锚点CES表示，基于Roseburia耗竭、琥珀酸升高、磷酸转移酶系统（PTS）升高、3-羟基丁酸耗竭和大肠杆菌富集，保留了主要信号。结论：LSTs与涉及粪便微生物、微生物功能和血清代谢改变的协调CES相关。这些发现支持CES作为理解高风险癌前结直肠生物学的可检验框架，并需要在包含腺瘤和锯齿状病变对照的更大队列中进行验证。
**论文解读：结直肠侧向发育型肿瘤的多组学致癌生态代谢转变研究**
**一、研究背景与问题**
结直肠侧向发育型肿瘤（laterally spreading tumors, LSTs）是结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的重要癌前病变，其内镜形态特殊，沿黏膜表面侧向生长而非形成隆起性肿块，且部分亚型具有较高的恶性潜能。尽管肠道微生物组和代谢组在CRC及传统腺瘤中的改变已有大量报道，但LSTs特有的微生物和代谢特征仍缺乏系统性研究。现有结直肠微生物组研究多围绕健康对照、传统腺瘤和CRC展开，LSTs在此疾病序列框架中代表性不足。关键科学问题在于：LSTs是否已携带与高风险结直肠肿瘤发生相关的微生物和代谢改变？这些改变是否构成一个协调的致癌生态代谢转变（carcinogenic eco-metabolic shift, CES），从而反映其高风险癌前生物学特性？为此，研究人员在前期建立的LST多组学队列基础上，整合粪便宏基因组、血清代谢组及配对粪便-血清数据，系统检验上述假说。
**二、研究设计与技术方法**
本研究基于前期报道的LST队列（Lin H. et al., 2025），原始队列包含63例LST患者和85例健康对照，经倾向性评分匹配（年龄、性别、BMI为协变量，卡钳值0.02）后得到35例LST患者和35例健康对照的最终队列。研究涉及的主要关键技术方法包括：（1）粪便宏基因组测序，用于获取微生物分类群组成及KEGG功能特征；（2）非靶向血清代谢组学分析，用于检测循环代谢物水平；（3）配对粪便-血清样本的跨层关联分析，采用Spearman相关性检验评估微生物-代谢物之间的协调性；（4）CES评分体系，将LST相关特征按生物学方向对齐后构建样本水平综合评分；（5）公开数据库MetaGenoPolis队列（含1,056例健康对照、185例腺瘤、897例CRC）作为外部疾病序列参考，用于比较微生物CES组分的定位。所有统计分析采用非参数检验、秩双列效应量及Benjamini-Hochberg假发现率（false discovery rate, FDR）校正。
**三、主要研究结果**
**1. LST多组学数据定义致癌生态代谢转变**
研究人员将LST相关特征按生物学方向组织为CES框架，包含四个核心组分：保护性厌氧生态丧失、兼性/致病菌相关特征扩增、循环代谢轴重塑、以及营养摄取和适应性应激相关微生物功能富集。内部粪便宏基因组和血清代谢组数据构成分析核心，配对子集用于跨层协调性检验。
**2. 微生物、功能与血清代谢特征汇聚于CES模块**
微生物组分显示明确的生态转变：Roseburia相关特征、Butyricicoccus sp. OF13-6及多个Clostridium CAG特征在LST中耗竭，而Escherichia和Citrobacter amalonaticus富集。血清代谢锚点集中于琥珀酸/TCA-二羧酸代谢、氨基酸代谢、胆碱/甘油磷脂重塑及3-羟基丁酸降低的丁酸/酮体相关轴。KEGG功能锚点则富集于碳水化合物摄取、转运蛋白、生物膜/致病菌适应及中心碳代谢程序。模块级汇总显示，最高的支持度集中于保护性厌氧菌耗竭、兼性/致病菌富集、二羧酸/TCA代谢、氨基酸重塑、胆碱/甘油磷脂代谢、碳水化合物转运、生物膜适应及中心碳代谢八个模块。
**3. 配对多组学分析连接CES的微生物与代谢臂**
在严格匹配的粪便-血清子集中，预设的31个CES节点中，4条跨层关联通过展示标准。最强的分类群-代谢物关联为Roseburia降低与琥珀酸升高（rho = ?0.650, FDR = 0.062），因未达到常规FDR < 0.05阈值，被解释为探索性支持。其余关联包括Citrobacter amalonaticus与大肠杆菌生物膜形成、Escherichia与PTS、Roseburia sp. OF03-24与癌症中心碳代谢。这些关联表明CES组分并非孤立的特征对比，而是关键微生物、功能和血清代谢轴在配对样本中协同对齐。
**4. 公共疾病序列比较将微生物CES组分置于CRC导向背景**
在MetaGenoPolis外部队列中，广泛微生物CES评分在CRC患者中显著高于健康对照（FDR = 0.00785）和腺瘤患者（FDR = 0.0254），而健康对照与腺瘤患者间无显著差异（FDR = 0.5777）。仅分类群敏感性评分进一步强化该模式（CRC vs 健康对照 FDR = 2.20×10??；CRC vs 腺瘤 FDR = 0.00162；健康 vs 腺瘤 FDR = 0.8361）。这表明LST来源的微生物CES组分定位于CRC导向的生态背景，而非传统腺瘤特征。
**5. LST宏基因组富集与CES生态相容的功能程序**
在460个测试的KEGG行中，28个属于CES相关功能主题，6个保留为主要候选。最强候选为“癌症中心碳代谢”（秩双列效应量 = 0.517，主题FDR = 6.31×10??），其次为PTS（效应量 = 0.420，FDR = 0.00260）和大肠杆菌生物膜形成（效应量 = 0.427，FDR = 0.0111）。膜转运、ABC转运蛋白和糖酵解/糖异生进一步支持转运活性和碳水化合物加工能力。碳水化合物活性酶（CAZy）家族作为补充证据。
**6. CES评分在样本水平总结LST相关多组学状态**
符号对齐CES评分显示，LST患者在粪便分类群评分（中位数0.127 vs ?0.102，效应量 = 0.713，FDR = 8.24×10??）、KEGG功能评分（中位数0.169 vs ?0.269，效应量 = 0.482，FDR = 7.23×10??）及合并粪便评分（中位数0.165 vs ?0.202，效应量 = 0.740，FDR = 4.48×10??）上均高于健康对照。血清代谢物CES评分分离最强（中位数0.378 vs ?0.521，效应量 = 0.953，FDR = 5.99×10?11）。严格匹配子集中整合CES评分同样升高（效应量 = 0.952，FDR = 1.02×10??）。
**7. 五锚点CES表示保留主要生物学信号**
由Roseburia耗竭、琥珀酸升高、PTS升高、3-羟基丁酸耗竭和大肠杆菌富集构成的五锚点模型，在配对样本中整合评分仍升高（效应量 = 0.904，FDR = 0.000245），粪便核心微生物评分（效应量 = 0.510，FDR = 0.000316）及血清核心代谢评分（效应量 = 0.925，FDR = 1.48×10?1?）均保留信号。
**四、讨论与结论**
讨论部分强调，本研究的核心贡献不在于发现单一微生物标记或代谢物，而在于将LST相关特征组织为协调模式：保护性厌氧菌耗竭、兼性/致病菌富集、营养摄取相关微生物功能、以及沿二羧酸/TCA、氨基酸、胆碱/甘油磷脂和酮体相关轴的血清代谢重塑。该解释与当前CRC微生物组领域将微生物组成、菌株行为、功能能力和宿主代谢背景视为肿瘤相关生态相互依赖组分的趋势一致。LST中心框架具有临床意义，因其将内镜上重要的癌前表型与微生物生态、功能能力、系统代谢和跨层协调联系起来。
研究局限性包括：观察性单中心设计，无法建立因果关系；队列缺乏直接的传统腺瘤或锯齿状病变对照；配对子集较小；公共序列比较仅限粪便微生物特征；饮食、吸烟、药物史等混杂因素未系统收集；微生物特征匹配、KEGG通路解释和代谢物注释需谨慎。
结论：LST与致癌生态代谢转变相关，涉及保护性厌氧菌耗竭、兼性/致病菌适应、血清代谢重塑及样本水平的微生物和代谢位移。公共疾病序列比较表明匹配的微生物CES组分具有CRC导向背景，而LST粪便-血清数据定义了完整多组学框架。这些发现支持CES作为高风险癌前结直肠生物学的可检验模型，而非因果机制或诊断测试。
