老年人听力能力的多基因风险与纵向认知结局

《Frontiers in Audiology and Otology》：Polygenic risk for hearing abilities and longitudinal cognitive outcomes in older adults

　　

引言：听力损失（HL）是认知衰退和痴呆，特别是阿尔茨海默病（AD）的一个主要可改变风险因素。然而，受共同生物学因素（即遗传易感性）影响的听力损失与认知衰退之间的关系尚未完全阐明。此外，听觉行为测试可能是认知衰退的潜在生物标志物。这项回顾性研究检查了在控制HL和AD的遗传易感性后，老年人听力能力是否与认知相关。方法：在一个包含3,232名老年人（M=78.0±8岁；平均认知随访6.9年）的纵向队列中，研究人员每年在五个领域评估认知。自我报告的听力损失通过询问在安静环境中的听力和电话中理解言语的困难来评估。在参与者子集（n=113；M=76.0±6岁，平均认知随访8.6年）中，研究人员还在单个时间点使用四种不同的听力评估测量了听力能力，包括评估中枢听觉处理（central auditory processing）能力的任务。结果：线性混合效应模型结果显示，自我报告的听力能力与随访期间的认知水平或认知变化率无关。在测量听力子集中，全局听力能力与分析基线时的认知水平相关，但与随后的认知变化无关。具体来说，两项复杂的频谱模式辨别测试与分析基线时的全局认知显著相关，但与随后的认知变化率无关。相比之下，纯音测听（pure-tone audiometry）和噪声中言语能力（speech-in-noise ability）与分析基线或纵向上的全局认知无关。讨论：当前发现支持中枢听觉处理测试作为老年人认知能力筛查工具的效用。然而，需要大规模听觉和神经生理学研究来全面评估新型中枢听觉处理测试的可行性，并阐明遗传学、听力损失和认知衰退/痴呆之间的关系。

**论文解读：老年人听力能力的多基因风险与纵向认知结局**

**研究背景与问题**

听力损失（HL）是认知衰退和痴呆，尤其是阿尔茨海默病（AD）的主要可改变风险因素之一。此前，Lancet痴呆预防、干预与护理委员会报告指出，由于听力损失在老年人中高发，解决中年期听力损失对降低痴呆总可改变风险贡献最大。然而，听力损失与认知衰退之间的关联是否受共同生物学因素（如遗传易感性）影响，尚不完全清楚。此外，听觉行为测试，特别是中枢听觉处理（central auditory processing, CAP）测试，可能作为认知衰退的潜在生物标志物，但尚未明确哪种测试适合一般老年人群。既往研究多基于自我报告听力，且缺乏纵向数据，尤其未控制遗传易感性对听力与认知关系的混杂影响。因此，需要在控制AD和HL的遗传风险后，系统评估简单与复杂听力能力与老年人纵向认知结局的关系。

**研究目的与内容**

研究人员依托Rush阿尔茨海默病中心（RADC）的五个纵向队列，包括宗教秩序研究（ROS）、记忆与衰老项目（MAP）、少数族裔衰老研究项目（MARS）、临床核心（CC）和拉丁裔核心（LATC），纳入3,232名老年人（平均年龄78岁，平均认知随访6.9年），分析自我报告听力与认知的关系；并在一个子集（n=113，平均年龄76岁，平均认知随访8.6年）中，于单个时间点同时测量客观听力能力，包括纯音测听、快速噪声中言语测试（QuickSIN）、静态频谱纹波辨别（Spectral Ripple Discrimination）和噪声中频率调制（FM）模式辨别。研究在控制年龄、性别、教育、血管疾病风险以及AD和HL的多基因风险评分（PRS）后，采用线性混合效应模型检验听力能力与全局认知水平及认知变化率的关系。该论文发表在《Frontiers in Audiology and Otology》。

**关键技术方法**

样本来源于RADC的五个纵向队列（ROS、MAP、MARS、CC、LATC），共3,232名老年人（自我报告听力组）及子集113人（客观听力测量组）。认知评估采用19项测试覆盖五个领域（知觉速度、语义记忆、情景记忆、工作记忆、视空间能力），并计算全局认知复合得分。听力测量包括：纯音测听（更好耳言语频率平均阈值）、QuickSIN（噪声中言语识别）、静态频谱纹波辨别（可检测相位差）和噪声中FM模式辨别（信噪比阈值）。统计方法采用线性混合效应模型，纳入随机截距和随机斜率，控制年龄、性别、教育、血管疾病风险，并额外调整AD和HL的多基因风险评分（PRS），基于AD国际基因组学项目（IGAP）和英国生物银行（UK Biobank）的GWAS数据。

**研究结果**

**3.1 参与者特征**
自我报告听力组中，3,232名参与者平均年龄78岁，女性占76%，白人占55%，黑人占34%，亚洲人占10%，平均随访6.9年。客观听力子集（n=113）平均年龄76岁，女性占88%，白人占51%，黑人占44%，平均随访8.6年，更好耳纯音平均为23 dB HL，QuickSIN平均SNR损失3.7 dB，频谱纹波可检测相位差均值-0.74弧度，FM辨别信噪比均值1 dB。

**3.2 自我报告听力与认知结局**
在控制遗传风险及其他协变量后，线性混合效应模型显示，自我报告安静环境听力困难（β=-0.067，p=0.107）及电话听力困难（β=-0.019，p=0.481）均与全局认知水平无显著关联，且与认知变化率无关。

**3.3 测量听力与认知结局**
全局听力（四项听力测试标准化得分复合）与分析基线时的全局认知水平显著相关（β=-0.243，p<0.001），但全局听力与时间的交互项不显著（β=-0.012，p=0.535），表明基线全局听力与后续认知变化率无关。进一步分析各项听力测试：纯音测听与分析基线全局认知无显著关联（β=-0.008，p=0.056）；QuickSIN与分析基线认知（β=-0.019，p=0.052）及认知变化率（β=-0.003，p=0.339）均无显著关联；而频谱纹波辨别（β=-0.257，p<0.001）和噪声中FM模式辨别（β=-0.024，p<0.001）均与分析基线全局认知显著相关，但两者与时间的交互项均不显著（频谱纹波：β=0.002，p=0.946；FM辨别：β=-0.001，p=0.583），表明基线复杂听觉能力与后续认知变化率无关。

**讨论与结论**

讨论部分指出，自我报告听力与认知无关联，可能与老年认知衰退者低估听力困难、缓慢起病、补偿策略及社会偏见有关，且所用问卷敏感性不足。客观听力中，全局听力与基线认知相关，但效应量（β=-0.243）略高于Loughrey等（2018）荟萃分析报告的纯音测听效应（β=-0.14），这可能因纳入了中枢听觉处理测试，且控制遗传风险改进了模型。尽管复杂频谱模式辨别测试（频谱纹波和FM辨别）与基线认知显著相关，但效应量仍较小（0.257），且未预测纵向认知变化，可能受限于小样本。研究强调，中枢听觉处理测试（如非语音依赖的频谱模式辨别）可作为认知能力筛查工具，尤其可能检测内侧颞叶神经变化。但需注意，本研究仅基于行为测试，未纳入神经电生理指标，且样本量小、种族多样性有限，PRS基于英国生物银行可能不适用于非欧洲人群。未来需大规模、多中心研究，结合外周、中枢和神经生理学测量，以阐明听力损失与认知衰退/痴呆的因果方向。

**结论翻译**：尽管在较大样本中自我报告听力能力与全局认知无关，但在原始样本子集中，即使控制AD和HL的遗传风险及其他协变量，涉及中枢听觉处理的复杂听觉模式辨别测试仍与分析基线时的全局认知相关。然而，对纵向认知结局的预测可能因小样本而受限。当前发现强调，未来需要利用外周、中枢和神经生理学听觉功能测量的大规模研究，以更好地理解听力损失与认知衰退/痴呆之间的关联方向和因果性。