综述：常见药理学策略在光屈光性角膜切除术后疼痛管理中的比较：一项系统评价与网络荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Comparison of common pharmacological strategies for post-photorefractive keratectomy pain management: a systematic review and network meta-analysis

　　

目的：通过网络荟萃分析（network meta-analysis）系统评估常见药理学策略在光屈光性角膜切除术（PRK）术后眼痛管理中的比较疗效和安全性，为临床用药提供循证指导。方法：系统检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed和EMbase数据库（从建库至2025年11月15日）中的随机对照试验（RCT）。研究人员使用R Studio进行网络荟萃分析，评估不同药物干预措施在视觉模拟量表（VAS）评分和不良事件方面的差异。计算累积排名曲线下面积（SUCRA）值以确定干预措施的相对排名，同时考虑给药时机和剂量的异质性。结果：共纳入28项研究，涉及2797例患者。按给药途径分层分析，氧氟沙星（Ofloxacin，SUCRA = 0.84）和丙美卡因（Proparacaine，0.76）在局部镇痛药中排名最高，而可待因联合对乙酰氨基酚（Codeine combined with Acetaminophen，0.71）在全身用药中排名最高。探索性合并网络得到相同的前三名排名，但这些跨途径比较易受传递性违反的影响。值得注意的是，大多数干预措施相对于安慰剂的效应量跨越了无效应线。在安全性方面，双氯芬酸（Diclofenac，SUCRA = 0.81）、酮咯酸（Ketorolac，0.70）和奈帕芬胺（Nepafenac，0.53）显示出最佳的安全性特征。不良事件发生数量最高的是普瑞巴林（Pregabalin，39例）、芬太尼（Fentanyl，20例）和可待因联合对乙酰氨基酚（13例）；然而，由于仅7项研究报告了高度异质性的不良事件数据，安全性结论仍有限。结论：氧氟沙星在PRK术后疼痛控制方面显示出优越的相对疗效，而双氯芬酸具有最有利的安全性特征。临床医生应将这些比较结果与患者个体情况相结合，以优化药物选择，确保在有效镇痛和最小化不良风险之间取得平衡。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251238092, CRD420251238092。

1 Introduction
光屈光性角膜切除术（PRK）术后眼痛是常见且具有临床意义的并发症，严重影响患者康复与满意度。术后疼痛发生率较高，强度峰值通常出现在术后24-72小时。在急性期，多数患者疼痛缓解，但约11%的患者在术后3-6个月仍存在持续性疼痛，提示急性术后疼痛可能转为慢性状态。慢性疼痛的发生是多因素作用的结果，术前眼痛、抑郁症状及合并使用抗过敏药物是独立危险因素。现有临床实践采用多种药物联合治疗方案，包括局部非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物、神经调节剂、局部麻醉药等。局部NSAIDs（如酮咯酸、氟比洛芬、双氯芬酸、奈帕芬胺）通过抑制前列腺素合成发挥局部镇痛作用，但不同药物疗效存在差异，且可能延缓角膜上皮愈合甚至导致角膜溶解。阿片类药物（如可待因联合对乙酰氨基酚）提供全身镇痛，但伴有剂量依赖的不良反应（如恶心、嗜睡、便秘），且受管制药物身份限制。神经调节剂（如加巴喷丁、普瑞巴林）可能通过调节中枢敏化减轻急性疼痛，但长期安全性及对干眼症状的影响尚不明确。局部麻醉药（如丙美卡因、利多卡因）起效迅速，但存在角膜毒性及停药后反跳痛风险。新兴药物如TRPV1拮抗剂SAF312（Libvatrep）和局部纳布啡通过不同机制发挥作用。然而，现有证据基础存在局限性：多数随机对照试验（RCT）采用单药与安慰剂比较设计，缺乏活性药物间的直接头对头比较；安全性问题因药物类别而异，且缺乏统一的比较框架；现有系统评价多集中于单一药物类别。因此，本研究旨在通过网络荟萃分析（NMA）系统比较PRK术后常用药物的相对疗效与安全性，为循证临床决策提供依据。

2 Methods
2.1 Registration
本研究遵循PRISMA要求，已在PROSPERO注册（CRD420251238092）。
2.2 Inclusion criteria
纳入对象：PRK术后眼痛患者，不考虑国籍、种族、年龄、性别或语言，包括传统PRK和经上皮PRK（t-PRK）亚型。干预措施：任何用于PRK术后疼痛管理的药理学药物，涵盖NSAIDs、阿片类药物、神经调节剂、NMDA受体拮抗剂、局部麻醉药、抗生素（氧氟沙星）、皮质类固醇、α₂激动剂及纳布啡。采用分层分析策略：主要分析按给药途径（局部与全身）构建独立网络，次要分析合并所有干预措施作为探索性敏感性分析。对照组：实验组药物或安慰剂。结局指标：视觉模拟量表（VAS）评分及不良事件（AE）。研究类型：RCT。
2.3 Exclusion criteria
排除重复发表、综述、动物实验、病例报告等非RCT设计；缺乏相关结局指标或无法提取有效数据；同一结局报告少于两种干预措施导致无法形成连接网络。
2.4 Literature search strategy
计算机检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed和EMbase数据库，检索时限至2025年11月15日，采用主题词与自由词结合，并手动检索相关文献参考文献。
2.5 Literature screening and data extraction
两名研究人员独立筛选文献并提取数据，包括第一作者、发表年份、样本量、干预措施、对照组、干预时间及结局指标，交叉核对，分歧时讨论或咨询第三方。
2.6 Risk of bias assessment
使用Cochrane协作网推荐的ROB₂工具评估纳入研究的偏倚风险，涵盖随机化过程、干预偏离、缺失数据、结局测量和选择性报告五个领域，评定为低风险、未知风险或高风险。
2.7 Statistical analysis
采用R Studio（gemtc包）在贝叶斯框架下进行统计分析，各网络荟萃分析均一致应用随机效应模型。选择无信息先验，通过比较潜在效应修饰因子的分布评估传递性假设。运行4条马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）链，各50,000次迭代，前20,000次退火。收敛性采用PSRF评估，PSRF<1.05为可接受。二分类结局以相对危险度（RR）报告，连续结局以均数差（MD）报告，均附95%可信区间（CrI）。提取术后24小时（或最近时间点）的VAS评分。全局一致性通过设计-治疗交互模型和节点拆分法评估。多臂试验通过多元正态似然处理。异质性以Cochrane Q检验和I²统计量描述。治疗排名基于SUCRA值。发表偏倚采用比较校正漏斗图和Egger检验评估。
2.8 Quality of evidence assessment
使用CINeMA评估证据质量，涵盖研究内偏倚、研究间偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性六个领域，最终分为高、中、低、极低四个等级。

3 Results
3.1 Study selection
初步检索获得1692篇文献，排除998篇重复文献，通过阅读标题和摘要排除651篇，阅读全文后排除15篇，最终纳入28篇研究。
3.2 Study characteristics
纳入28项RCT，共2797例患者，评估14种药物，涵盖NSAIDs、局部麻醉药、阿片类药物、神经调节剂和喹诺酮类抗生素五大类。PRK亚型包括传统PRK、双侧PRK、酒精辅助PRK（aaPRK）及一项t-PRK研究。干预措施通过局部、口服和经皮多种途径给药，时间从术前预防到术后补救镇痛，随访1-7天。多数研究以VAS为主要疗效结局，7项研究报告不良事件数据。研究主要来自北美和中东地区。
3.3 Risk of bias in studies
使用ROB₂工具评估：所有28项研究在随机化领域均评为低风险；分配隐藏方面，15项低风险，13项存在一定担忧；盲法方面，21项低风险，5项存在担忧，2项高风险；结局评估盲法方面，23项低风险，5项存在担忧；失访偏倚和选择性报告均低风险。其他偏倚来源方面，21项低风险，9项存在担忧。总体而言，13项（46.4%）研究全领域低风险，12项（42.9%）至少一个领域存在担忧，3项（10.7%）至少一个领域高风险。
3.4 Meta-analysis
3.4.1 VAS
24项研究报告VAS数据，网络结构包含闭合环路，一致性评估支持一致性假设（节点拆分法所有p>0.05），全局异质性低（I²=6%）。与安慰剂相比，14种活性药物均未显示出统计学上显著降低VAS评分（95%CrI跨越无效值），例如氧氟沙星（MD=-1.09, 95%CrI -3.21至0.90）、丙美卡因（MD=-0.89, 95%CrI -3.34至1.52）、可待因联合对乙酰氨基酚（MD=-0.67, 95%CrI -3.18至1.87）。在91项活性药物两两比较中，仅氧氟沙星与对乙酰氨基酚联合布洛芬（MD=-3.41, 95%CrI -6.65至-0.16）及氧氟沙星与萘普生（MD=-2.57, 95%CrI -5.11至-0.01）达到统计学显著性。吲哚美辛相对于安慰剂结果显著更差（MD=10.99, 95%CrI 2.29至19.66），但来源于单个小样本试验。SUCRA值：氧氟沙星0.84，丙美卡因0.76，可待因联合对乙酰氨基酚0.71。然而，鉴于无活性药物明显优于安慰剂，且仅2/91比较达到显著性，这些SUCRA排名不构成临床疗效证据，仅供描述性参考。
3.4.2 Adverse reaction
7项研究涉及5种药物报告不良事件，网络无闭合环，应用一致性模型，全局异质性低（I²=7%）。与安慰剂相比，5种药物均未显示不良事件风险有统计学显著差异（95%CrI跨越1），如双氯芬酸（RR=0.16, 95%CrI 0.002至11.84）、奈帕芬胺（RR=0.48, 95%CrI 0.009至23.79）、酮咯酸（RR=0.47, 95%CrI 0.13至1.51）。15项活性药物两两比较均无统计学显著性。SUCRA安全性值：双氯芬酸0.81，酮咯酸0.70，奈帕芬胺0.53。但鉴于无闭合环、与安慰剂无显著差异及极宽CrI，这些排名高度不稳定。原始不良事件计数（无分母）中，普瑞巴林（39例）、芬太尼（20例）和可待因联合对乙酰氨基酚（13例）最高，最常见事件为恶心（16例）、嗜睡（11例）和头痛（11例）。这些原始计数不应用于安全性比较。
3.5 Publication of biased results
VAS结局的比较校正漏斗图Egger检验p=0.74，提示小样本效应可能性低。但仅对VAS结局进行了测试，安全性结局因研究数量少无法评估，且不同药物类别可能引入类别特异性发表偏倚，因此不能排除发表偏倚的可能性。
3.6 Quality of evidence assessment results
采用CINeMA框架评估10项有直接证据的配对比较（VAS 7项，不良事件3项）。其中2项（20%）为高质量，5项（50%）为中等质量，3项（30%）为低质量。VAS结局中，酮咯酸与安慰剂、丙美卡因与安慰剂为高质量；5项中等质量因不精确性降级。不良事件3项比较均为低质量，因严重不精确性和无法评估不连贯性。
3.7 Sensitivity analysis
逐一剔除敏感性分析显示，剔除单个研究后合并估计值范围从-0.147到0.121，所有95%CrI跨越无效值，无单篇研究不成比例地影响主要结果。剔除Wang等t-PRK研究后，合并估计值从MD=0.021（95%CrI -0.459至0.501）变为MD=-0.047（95%CrI -0.543至0.450），提示纳入该研究未实质性影响总体结论。

4 Discussion
本研究网络荟萃分析纳入28项RCT（2797例患者），评估5类14种药物。主要发现是无活性药物在术后24小时VAS评分上显著优于安慰剂，仅2/91项活性药物比较达到名义显著性，比例接近随机期望。在安全性方面，无药物显著优于安慰剂，不良事件网络缺乏闭合环，大部分比较仅依赖于间接证据，且原始不良事件报告不完整。这些局限性限制了比较性结论的强度。双氯芬酸作为常用NSAID的疗效和安全性已被多项研究验证，但本研究中其与安慰剂相比无显著差异。与既往仅关注单一类别的系统评价相比，本研究提供了跨类别的比较视角，但发现无药物优于安慰剂，提示既往类别特异性综述中的比较优势可能无法在更广泛比较框架中体现。本研究存在以下优势：系统检索、严格遵循Cochrane方法、使用CINeMA进行证据确定性评估、纳入多类药物类别。但存在方法学局限性：研究间临床异质性较大（1996-2022年，药物剂量、给药时机、疼痛评估时间点差异），尽管I²值低（6-7%），但在稀疏网络中I²可能低估真实异质性；地理集中性（北美和中东）限制外推性；发表偏倚仅对VAS可测试，安全性结局无法排除；部分比较证据稀疏，可信区间极宽；仅一项t-PRK研究纳入，敏感性分析显示结果一致但外推性受限。基于现有文献，可考虑以下优化策略：药物浸泡绷带式隐形眼镜缓释给药、联合方案（如NSAIDs联合局部麻醉药或阿片类药物）、术前预防性用药（如奈帕芬胺术前2天开始）。对于高风险患者（如自身免疫性疾病、术前眼表疾病、慢性疼痛史），建议个体化评估和加强术后监测。未来研究应优先开展大型、设计良好的头对头RCT，采用标准化结局评估时间点和透明安全性报告，扩大地理多样性，并关注t-PRK人群。此外，识别患者水平治疗反应预测因素（如基线疼痛敏感性、抑郁症状、角膜愈合能力、干眼状态）有助于实现个体化镇痛选择。

5 Conclusion
本网络荟萃分析未发现14种活性药物中任何一种在PRK术后24小时提供优于安慰剂的镇痛效果，观察到的药物间差异极小且统计上脆弱，SUCRA排名严格为探索性，不应指导常规临床实践。现有安全性数据过于稀疏和异质，无法支持有意义的比较性结论。在更强证据出现之前，临床医生应继续依赖既定本地方案、患者个体特征和细致的风险-获益评估。亟需开展未来高质量、头对头随机对照试验，采用标准化结局和透明安全性报告，以指导PRK术后疼痛管理的循证镇痛选择。