《Frontiers in Immunology》：Associations of hereditary angioedema attacks with intestinal permeability and inflammatory cytokines
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摘要翻译：
背景：遗传性血管性水肿（HAE）以反复发作的皮下和黏膜下水肿为特征。胃肠道受累常见，但肠道屏障功能障碍及其与HAE全身性炎症的关系仍知之甚少。
方法：本横断面研究纳入169例HAE患者。检测循环中肠道通透性标志物（如脂多糖[LPS]和脂肪酸
摘要翻译：
背景：遗传性血管性水肿（HAE）以反复发作的皮下和黏膜下水肿为特征。胃肠道受累常见，但肠道屏障功能障碍及其与HAE全身性炎症的关系仍知之甚少。
方法：本横断面研究纳入169例HAE患者。检测循环中肠道通透性标志物（如脂多糖[LPS]和脂肪酸结合蛋白2[FABP2]）及炎症细胞因子（如白细胞介素[IL]-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α）。通过单因素和多因素回归模型评估其与水肿部位及HAE活动评分（HAE-AS）的关联。进行探索性中介和交互作用分析以评估LPS、IL-6和胃肠道水肿之间的潜在关系。
结果：与近期无胃肠道水肿的患者相比，近期有胃肠道水肿的患者血清LPS和IL-6水平显著升高（P=0.030和P=0.031）；FABP2水平无显著差异。多因素logistic回归显示，LPS（比值比=3.90，95%置信区间：1.58-10.35，P=0.004）和IL-6（比值比=1.15，95%置信区间：1.01-1.31，P=0.038）与近期胃肠道水肿独立相关。LPS和IL-6之间未观察到显著的中介或交互作用。线性回归分析表明，LPS与HAE-AS独立相关（β=1.499，P=0.046）。
结论：肠道通透性改变和炎症激活，尤其是LPS水平升高，与HAE的胃肠道表现和疾病活动密切相关。这些发现提示“肠道-血管性水肿轴”有助于表型特异性疾病表达。IL-6可能反映伴随的炎症激活；FABP2未升高提示胃肠道水肿可在无明显上皮损伤的情况下发生。这些结果支持肠道环境在塑造疾病异质性中的作用，并为进一步机制研究提供了基础。
论文解读：
**研究背景与问题**
遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的、可能危及生命的遗传性疾病，以反复发作的皮下或黏膜下水肿为特征，胃肠道受累常见（发生率43%-93%）。患者常因腹痛、呕吐等症状被误诊为急腹症，严重影响生活质量。HAE的发病机制主要涉及激肽释放酶-激肽系统失调和缓激肽过度产生，但现有机制无法完全解释水肿部位和严重程度的显著异质性。近年研究发现，肠道屏障功能障碍可能参与HAE的病理过程，例如血清连蛋白（zonulin）水平与发作频率相关。然而，除连蛋白外，其他肠道通透性标志物（如脂多糖[LPS]和脂肪酸结合蛋白2[FABP2]）在HAE中的作用尚未充分探索。同时，HAE患者存在全身性炎症激活，但肠道屏障功能障碍与炎症反应之间的关联尚不明确。因此，本研究旨在评估循环中LPS和FABP2水平是否与HAE水肿（尤其是胃肠道水肿）独立相关，并探讨炎症标志物与这些肠道通透性标志物的相互作用。
**研究设计与方法**
研究为横断面设计，纳入169例经确诊的HAE-C1-INH患者（符合2020年美国遗传性血管性水肿协会指南），排除炎症性肠病、自身免疫病、恶性肿瘤、血液病、使用免疫抑制剂、妊娠及近期使用抗生素者。采集临床资料和血液样本，检测血清C1-INH抗原、C4、炎症细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10）及肠道通透性标志物（LPS、FABP2）。疾病活动度采用HAE活动评分（HAE-AS）评估。统计方法包括Spearman相关性分析、单因素和多因素logistic回归（评估近期胃肠道水肿的关联）、线性回归（评估HAE-AS的关联），并进行中介分析（IL-6是否介导LPS与胃肠道水肿的关系）和交互作用分析。敏感性分析包括排除30天内无发作患者和未接受长期预防治疗患者的亚组。ROC曲线用于评估LPS的判别价值。
**主要结果**
1. **基线特征**：女性占75.1%，平均年龄39岁，平均发病年龄20.59岁。近一个月内，69.2%有皮肤水肿，39.6%有胃肠道水肿，18.9%有喉水肿。中位C1-INH为0.07 g/L，C4为0.05 g/L。
2. **组间比较**：有胃肠道水肿的患者（无论近期或既往）血清LPS水平显著高于无胃肠道水肿者（近期：1.27 vs 1.19 EU/mL，P=0.030；既往：1.23 vs 1.17，P=0.049）。近期胃肠道水肿患者IL-6水平也显著升高（P=0.031）。FABP2水平在各组间无显著差异。C1-INH和C4在近期水肿患者中更低。
3. **回归分析**：单因素logistic回归显示IL-6（OR=1.153，P=0.018）和LPS（OR=3.580，P=0.003）与近期胃肠道水肿相关。多因素调整后，IL-6（OR=1.145，95%CI 1.014-1.311，P=0.038）和LPS（OR=3.900，95%CI 1.581-10.354，P=0.004）仍独立相关。线性回归中，LPS与HAE-AS独立正相关（β=1.499，P=0.046），IL-6仅呈趋势（P=0.085）。
4. **中介与交互**：中介分析显示LPS对胃肠道水肿的总效应显著（总效应=0.21，P<0.001），但IL-6的中介效应不显著（平均因果中介效应=0.011，P=0.54），中介比例约5%。未发现LPS与IL-6的显著交互（P=0.465）。
5. **ROC分析**：将LPS加入基线模型后，预测近期胃肠道水肿的AUC从0.644提升至0.703。
6. **敏感性分析**：排除近期发作患者后，LPS和IL-6的独立关联不再显著；在未接受预防治疗的患者中，关联也未达到统计学显著，但LPS的OR点估计仍较高（2.087）。
**讨论与结论**
研究发现LPS与胃肠道水肿及疾病活动度独立相关，而FABP2无显著变化，提示HAE胃肠道水肿可能反映功能性血管通透性增加而非结构性上皮损伤。LPS可能通过激活接触系统（如促进因子XII活化）参与缓激肽通路，但中介分析不支持IL-6作为主要介导因素。敏感性分析显示关联在近期发作患者中才显著，提示LPS升高可能是发作相关的短暂肠道屏障“渗漏”所致，不能排除反向因果。IL-6虽与胃肠道水肿相关，但可能为伴随的炎症激活标志。研究创新点在于整合肠道通透性标志物和炎症介质，提出“肠道-血管性水肿轴”假说，为理解HAE表型异质性提供新视角。局限性包括横断面设计无法确定因果关系、无健康对照组、未检测功能性C1-INH活性等。研究结论认为，肠道通透性标志物（尤其是LPS）可为HAE疾病活动性和表型差异提供补充信息，但需进一步机制研究验证。论文发表于《Frontiers in Immunology》。
