《Frontiers in Cellular Neuroscience》：GRIA3: proposal for a neuroimmune role linking infection, stress, chronic disorders and the activity of kynurenic acid
摘要：中枢神经系统（CNS）中对类似物AMPA敏感的谷氨酸受体调节神经元兴奋性和突触可塑性。AMPA受体通常为异源四聚体，人类GRIA3基因及其蛋白质产物GluA3已被涉及多种CNS异常，包括癫痫、多发性硬化、精神分裂症和认知障碍。尽管GRIA3通常不在免疫系统中表达，但最近已在免疫系统中一个高度特化的细胞群——浆细胞样树突状细胞（pDCs）中发现了GRIA3。这些细胞是感染病毒时最早被激活的细胞之一，并且它们在缺乏其他AMPA受体亚基的情况下表达GRIA3，提示该亚基可能在这些神经免疫疾病中发挥作用。研究人员讨论了pDCs与神经元或胶质细胞之间分子相互作用的可能性，及其对连接病毒感染、pDCs激活和慢性疾病的意义。随着越来越多的证据表明色氨酸代谢物犬尿喹啉酸（一种AMPA拮抗剂）涉及类似范围的疾病，研究人员也讨论了其在上述联系中的作用。
1 引言
许多主要器官系统和中枢神经系统（CNS）的疾病被认为始于单次短暂的干扰事件，如头部创伤或感染发作，尤其是在妊娠等易感时期。若无某种形式的长期遗传修饰，很难理解这些后遗症的慢性性质。最近在病毒激活的免疫细胞中发现了一个关键的谷氨酸受体亚基，这为通过免疫系统与CNS细胞之间的密切相互作用和大分子转移来解释这些疾病提供了可能性。
2 CNS中的AMPA谷氨酸受体
谷氨酸及其离子型受体（响应结构类似物红藻氨酸或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA））负责神经元突触释放的谷氨酸引起的快速去极化（Baranovic, 2021; de Leon-López et al., 2025; Diering and Huganir, 2018; Henley and Wilkinson, 2016; Huganir and Nicoll, 2013; Sun et al., 2008）。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）敏感受体家族产生更缓慢、更持久的去极化，与快速AMPA受体（AMPAR）活性一起参与神经元可塑性、学习和认知的许多方面。激动剂配体对于神经低活性疾病（如认知功能障碍）有价值，而拮抗剂可降低癫痫发作的过度兴奋性（Leo et al., 2018; Perversi et al., 2023）。两类配体均可限制神经退行性变的影响，因为激动剂改善衰退的网络活性，而拮抗剂可防止神经元和胶质细胞损伤（Rektor, 2013; Russo et al., 2012; da Silva and Schroeder, 2023; Ning et al., 2024）。
2.1 CNS中的GRIA3和GluA3
AMPAR通常是由蛋白亚基GluA1-GluA4（基因GRIA1-4）组成的异源四聚体复合物。表达不同亚基组合的神经元表现出显著的电学特性差异，包括对谷氨酸的敏感性、去极化和复极化的起始和持续时间时程，以及脱敏和再敏化的时程（Jacob and Weinberg, 2015; van der Spek et al., 2022）。特别是GluA3的缺失降低神经兴奋性（Reinders et al., 2016; Peng et al., 2022），缩短衰减时间并损害神经传递（Antunes et al., 2020）。受体组成还影响完整受体的细胞运输和定位，对神经活动产生深远影响（de Leon-López et al., 2025; Ge and Wang, 2021; Henley and Wilkinson, 2016; Shepherd and Huganir, 2007; Diering and Huganir, 2018）。然而，在CNS中具有这些特性范围的同时，GRIA3基因及其GluA3亚基蛋白产物已被特异性地涉及许多疾病，如表1所列。
表1 GRIA3-GluA3修饰、生物医学效应和参考文献（此处省略表格，文字总结：包括与精神分裂症、阿尔茨海默病、癫痫、自闭症、智力障碍、肌张力障碍、睡眠、小脑功能、认知障碍等多种疾病的关联，涉及表达改变、突变、缺失、抗体等）。
2.2 AMPAR的结构特征
AMPAR亚基通常天然与其他至少一个亚基组合，即使单个亚基可能仅影响完整受体活性的某些方面。例如，在GluA2和GluA3复合物中，GluA3对突触速度具有主导性显著影响，促进突触囊泡释放和可塑性（Antunes et al., 2020）。环磷酸腺苷水平升高特异性地增加GluA3操控通道的电导，导致传递增强（Renner et al., 2017）。在发育中的大脑中，丘脑神经传递几乎完全由仅含GluA3和GluA4亚基的AMPAR介导（Wang et al., 2011），但只有GluA3缺失影响学习诱导的突触可塑性（Reinders et al., 2016; Meng et al., 2003）。所有四种AMPAR亚基（GluA1-4）在适当细胞中表达时可组装成同源或异源受体（Traynelis et al., 2010; Szymanska et al., 2017a,b; Coleman et al., 2010, 2016; Nakanishi et al., 1990; Wenthold et al., 1996; Ge and Wang, 2021），且所有组合均对天然配体谷氨酸有反应（Banke et al., 1997; Kristensen et al., 2011）。
2.3 免疫系统中的GRIA3和GluA3
尽管GluA3主要由CNS中的神经元和胶质细胞表达，但最近一项对所有谷氨酸受体的研究发现，GRIA3在免疫系统中一小群高度特化的白细胞——浆细胞样树突状细胞（pDCs）中相对高表达（Clanchy et al., 2026）。在免疫系统的多种白细胞中，pDCs与GRIA3-GluA3轴表现出特殊关系。这些细胞占人类总白细胞群体的<0.5%。它们可起源于共同的淋巴或髓系祖细胞（Facchetti et al., 1988a），具有典型经典树突状细胞（cDCs）的特性，但表达包括CD74（MHC-II类恒定链）、CD123、CD303、CD304（Facchetti et al., 1988b）和白细胞介素-7受体（IL7R）（Rodrigues and Tussiwand, 2020）的标记谱。与cDCs不同，它们主要存在于血液和淋巴器官中（Facchetti et al., 1988b），具有cDCs中未发现的独特特征（Adams et al., 2024）。在流感感染激活的pDCs中已识别出三个pDC亚群，GRIA3转录本在P3亚群（PD-L1
-CD80
+）中适度高于P1亚群（PD-L1
+CD80
-），P2亚群（PD-L1
+CD80
+）表达中等（Alculumbre et al., 2018）。尽管pDCs不直接增殖，但激活促进其成熟为可增殖的cDC样细胞（Soumelis and Liu, 2006）。然后从头产生更多pDCs，因此其总数相对于正常稳态保持不变或增加。功能上，pDCs被认为桥接先天免疫和适应性免疫过程（Li et al., 2017），对自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎有显著影响（Colonna et al., 2004; Swiecki and Colonna, 2010; Jegalian et al., 2009）。激活后分化为cDCs导致抗炎调节性T细胞扩增（Stone and Williams, 2023），但其功能重要性的主要部分是它们是最先检测病毒感染的细胞（Cella et al., 2000）。
2.4 病毒对pDCs的激活
总体而言，pDCs是自身免疫和过敏反应的关键调节因子（Takagi et al., 2011; Villadangos and Young, 2008; Adams et al., 2024; Colonna et al., 2004; Rowland et al., 2014）。pDCs中病毒核酸片段的存在激活细胞内Toll样受体（TLR），主要是TLR7和TLR9。病毒暴露诱导pDCs分化为cDC样细胞，并在趋化因子CCR7的趋化吸引下迁移至血液和淋巴器官，在那里调节T细胞发育。pDCs的成熟伴随MHC I类和II类分子的表达，这些分子分别对于与CD8
+和CD4
+T细胞的相互作用是必需的（Villadangos and Young, 2008; Jegalian et al., 2009）。对病毒刺激的即时反应是产生I型干扰素（IFNα-和β-），然后诱导巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞中的IFN-γ。它们还表达大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（Wacleche et al., 2018; Reizis, 2019），以及限制包括CNS在内组织炎症的T细胞活性调节因子（Mundt et al., 2019; Giles et al., 2018; Stone and Williams, 2023）。
2.5 pDCs中GluA3的“flip”形式
pDCs中GRIA3基因的一个显著特征是它单独表达，不存在任何其他AMPAR亚基（Clanchy et al., 2026）。这些亚基将以单体形式存在，但也可能形成稳定的同源受体并作为功能完整的AMPAR发挥作用，如下文讨论。在神经元中，GluA3可以以两种分子构象存在，称为“flip”和“flop”，“flop”分子表现出更大的构象灵活性，减少通道开放时间和脱敏速率（Pei et al., 2007, 2009）。变体之间比例的发育或活性依赖性变化是兴奋性和可塑性反馈控制的公认机制，当同工型在多种细胞类型中表达时仍可观察到（Nishimura et al., 2000; Akinshola et al., 2003; Wang et al., 2016）。尽管pDCs中的GluA3完全处于“flip”构象（Clanchy et al., 2026），但它在表达其他亚基的细胞中的存在促进其以“flop”形式插入。这导致突触电位表现出更快的动力学，具有更快的衰减和脱敏时间，影响行为认知表现。GluA3对可塑性和认知调节的贡献依赖于环磷酸腺苷，可能是因为其与“直接激活的环磷酸腺苷交换蛋白2”（Epac2）直接相关（Zhang et al., 2024; Renner et al., 2017）。此外，两种变体之间存在显著的药理学差异（Sekiguchi et al., 2002; Schmid et al., 2001; Stine et al., 2001）。例如，在CNS中，“flip”和“flop”的相对量具有区域依赖性，在CA1海马中flop比flip多3倍，但在CA3区域flip比flop多3倍。这些水平可受阿片类药物等多种药物影响（Park et al., 2003）。
3 GRIA3和GluA3在临床疾病中的作用
鉴于GRIA3-GluA3组合涉及广泛的医疗状况（表1），需要更全面地理解GRIA3-GluA3轴。已描述了多态性，尤其是在智力障碍受试者中，基因测序揭示了GRIA3的多个错义变体，其中至少四个位于GluA3功能域（Moretto et al., 2018）。某些病例中还观察到整个基因的完全缺失。对所有四个亚基的检查鉴定出GRIA3基因中的32个突变，所有这些突变均导致反应敏感性、幅度和细胞反应时程的变化（XiangWei et al., 2023）。免疫系统参与CNS功能和疾病的概念因CD4
+T细胞对于个体对神经退行性情况积极反应所必需的证据而得到加强（Kipnis et al., 2004; Kipnis, 2016; Ron-Harel and Schwartz, 2009）。这些细胞的耗竭抑制认知功能及相关行为，而通过过继转移新鲜T细胞可使其正常化。年龄相关的认知能力下降也可能与适应性免疫受损有关（Ron-Harel and Schwartz, 2009）。尽管大部分证据来自实验研究，但对人类受试者的观察证实，妊娠期间母体感染或炎症显著增加后代行为异常的风险，最显著的是精神分裂症（Brown, 2011a,b; Brown and Patterson, 2011; Girchenko et al., 2020）。病毒感染似乎特别参与慢性疾病的起始（Yates and Mulkey, 2024）。确实，感染相关慢性疾病（IACI）的问题日益被认识（Hernandez et al., 2026）。母体应激也影响胚胎和新生儿发育（Brown, 2011a; Meyer et al., 2008; Meyer and Feldon, 2010），几种精神和神经疾病被认为属于“发育障碍”类别（Meyer and Feldon, 2010; Hornig et al., 2018; Pearce, 2003; Brown, 2011a）。释放谷氨酸的神经元与其中许多疾病相关（Moretto et al., 2018），精神分裂症尤其被认为是谷氨酸能活性降低的主要结果（MacDonald et al., 2015; Tamminga et al., 2012; Stan et al., 2015），并且已开发AMPAR激动剂（AMPAkines）用于治疗（Lynch and Gall, 2006; Henry et al., 2026）。因此，GRIA3-GluA3轴的突变与多种CNS神经和精神疾病（表1）包括精神分裂症相关联可能高度相关。作为能够调节谷氨酸受体功能的途径，色氨酸向犬尿氨酸及相关化合物的代谢可能在某些情况下参与，如后文讨论。
4 提出GRIA3通过细胞间转移介导神经免疫通讯
鉴于GluA3涉及的医学状况数量，问题出现了：pDCs中单独或同源表达的GluA3与这些疾病的病因学之间是否存在任何联系？特别是，pDCs作为病毒感染初始传感器的角色以及随后募集免疫系统其他细胞群表明，可能存在一种机制，通过该机制激活的pDCs可以改变全身组织和CNS中的细胞特性。这需要两个因素——pDCs存在于组织和CNS中，以及pDCs与其他细胞（包括神经元和胶质细胞）之间的通讯方式。研究人员提出，病毒诱导的pDCs激活增加了它们在CNS中的数量，并且GRIA3或GluA3将从它们转移到神经元或胶质细胞中。这些细胞以及驻留神经元中GluA3的表达可能增强神经元对神经胶质和炎症配体联合影响的反应。虽然具有推测性，但从激活的pDCs向CNS神经元和胶质细胞额外转移GRIA3或GluA3（可能两者）将增加GluA3表达，并可能产生亚基平衡的长期改变，导致神经元兴奋性和可塑性改变。这种神经胶质活性的改变可能随后促成慢性临床疾病，如癫痫综合征、精神分裂症和其他认知功能障碍症状（表1；图1）。这个概念可能包括外周产生的突变核酸转移，然后转移到神经胶质，将任何功能障碍活动传播到CNS。当RNA或单链或双链DNA在细胞外囊泡中在细胞间转移时，这一点更为重要（Rai et al., 2021a,b; O'Brien et al., 2020; Ekstr?m et al., 2012; Payandeh et al., 2024）。
图1 从浆细胞样细胞到CNS的途径。提议的病毒连接至慢性变化步骤的总结。(1) pDCs表达GRIA3。TLR7和TLR9受体是最早响应病毒核酸片段的。(2) TLR激活诱导I型干扰素（IFN-α和-β）产生，启动宿主免疫系统反应和细胞因子释放。(3) pDCs分化为cDCs，增殖以被新产生的pDCs替代。(4) pDCs渗透入CNS通过趋化吸引细胞因子增加血脑屏障通透性而增强。(5) GRIA3基因（或GluA3蛋白）可能作为游离分子从pDCs转移到神经元和胶质细胞，或(6)由细胞外囊泡和(7)纳米管携带。(8)内吞后，GRIA3被翻译为GluA3进入内体区室(9)进行分选、必要时复合物形成并插入细胞膜(10)。实线箭头表示的步骤由大多数AMPAR亚基的证据支持；该提议中更推测性的链接(6-10)以虚线箭头显示。
在以下部分，研究人员将逐一处理该提议所必需的每个特征和过程，表明现有关于GRIA3和其他AMPAR亚基的证据如何为该概念提供重要支持。
4.1 CNS中的pDCs
尽管正常未受伤的CNS实质中很少有DCs存在，但在损伤或中风导致的局部损伤、外周炎症、感染或应激暴露时，它们确实进入大脑（Serafini et al., 2006; Zozulya et al., 2010; Yogev et al., 2012; Hoye et al., 2018）。脑缺血发作后，激活的小胶质细胞吸引DCs移入脑实质，包括cDCs和pDCs（Gallizioli et al., 2020）。pDCs进入CNS的运输部分由microRNA种类（Hoye et al., 2018）和趋化因子如CCL17（Ruland et al., 2017）调节，在多发性硬化模型实验性变应性脑脊髓炎（EAE）的早期阶段募集增强（Sie et al., 2019）。细胞骨架改变也参与其中（Meena et al., 2021）。pDCs的作用可能变得关键，因为它们产生的IFN-β将促进cDCs的进一步流入（Pennell and Fish, 2017）及其促进调节性T细胞（Tregs）分化和免疫耐受。同样，MHC（主要组织相容性复合体）蛋白和T细胞激活调节因子如CD80和CCR7的表达在炎症后持续很长时间（Bossu et al., 2015; Clarkson et al., 2014）。在自身免疫性疾病如MS/EAE的早期阶段，pDCs向CNS的渗透增加，此时它们有助于抑制局部CD4
+T细胞并降低疾病严重程度（Duraes et al., 2016; Bailey et al., 2007; Giles et al., 2018; Mundt et al., 2019）。相反，它们的耗竭增加中枢CD4
+激活和IFN-γ产生，加剧病情（Bailey-Bucktrout et al., 2008; Colonna et al., 2004）。关于CNS中免疫系统细胞的额外考虑是，在感染、全身炎症或脑事件（如血管梗死）以及随之而来的细胞死亡率升高后，血脑屏障通透性将增加，允许免疫系统细胞与CNS之间的细胞和分子移动增加（图1）。这可能解释身体创伤、感染或慢性应激后神经精神疾病的发展，例如，这将进一步增加上述细胞和分子运动。
4.2 pDCs中的GluA3受体
AMPAR亚基或完整四聚体受体的细胞间运动已被观察到，每种亚基都有有效转移（Peters et al., 2021; Ge and Wang, 2021; Zachariassen et al., 2016; Rinaldi et al., 2024; Hennegriff et al., 1997）。所有AMPAR亚基在敏感的膜片钳研究中可形成具有电生理活性的同源受体（Sudo et al., 1997, 1999），而其联合转染——例如GluA1和GluA2——产生与天然GluA1/GluA2受体相同化学计量的异源组合（Nishimura et al., 2000; Ge and Wang, 2021）。这种组织可能与复合混合物在其内体位置和突触后膜之间的持续循环有关。这些受体被运输到细胞膜并表现出与天然受体相当的功能活性（Rinaldi et al., 2024; Toyoda et al., 2007）。对于神经元，生理功能性的表达扩展到其电生理特性（Neve et al., 1997），通过病毒转移将AMPAR亚基转染到海马神经元中在完整多神经元回路中产生功能性受体组合（Kakegawa et al., 2004）。显然，pDCs中GRIA3单独存在排除了异源受体的形成，但GRIA3 RNA翻译为GluA3（flip）蛋白已被多次报道（Varney et al., 1998; Poon et al., 2010; Pokharna et al., 2025; Banke et al., 1997; Holley et al., 2012; Yuan et al., 2019; Man et al., 2000a,b; Limon et al., 2007; Akinshola et al., 2003; Ge and Wang, 2021; Zachariassen et al., 2016; Hennegriff et al., 1997）。同源GluA3受体表现为完全功能的AMPAR，被谷氨酸激活，并被通用喹喔啉类AMPA拮抗剂如CNQX和NBQX（Tondreau et al., 2008; Holley et al., 2012; Fukushima et al., 2020）以及AMPA选择性抗惊厥药perampanel（Yuan et al., 2019）阻断。GluA3的一个重要特征是其分子结构灵活性使其优先与其他AMPAR亚基相互作用（Sukumaran et al., 2011; Coleman et al., 2010; Zhao et al., 2016）。因此，GluA3同源体只能在缺乏其他亚基的情况下以显著数量形成（Greger et al., 2017; Hansen et al., 2021; Coleman et al., 2006, 2010）。这使得pDCs中同源GluA3复合物的存在更容易理解，因为没有其他亚基存在。其意义将在后面讨论。然而，应注意GluA3表达形式和功能性问题不是当前提议的核心问题。多单位受体可能涉及获得功能反应的情况，因为单个亚基可能功能不完整，但这对我们的提议不是必需的：仅表达单体亚基的pDCs原则上仍能够使用下文讨论的各种机制将这些亚基转移到其他细胞。我们的提议仅基于pDCs的病毒激活及其将GRIA3或GluA3转移到其影响将影响活性的细胞。
4.3 细胞间分子转移
蛋白质、RNA和DNA分子的细胞间转移的基本重要性已被认识超过25年（Valadi et al., 2007; Davis, 2007; Armingol et al., 2021; Lanna et al., 2022; Simons and Raposo, 2009; Diehl et al., 2008）。核机制和随后的内体分选产生与受体细胞类似群体中天然存在的多聚体亚基组合相同的功能性受体复合物，如上文所述GluA1/GluA2和GluA3/GluA4组合。细胞间转移过程有时被称为“侧向（或水平）基因转移”，类似于最初在原核生物中证明并对其环境适应和抗菌素耐药性至关重要的过程（Keeling and Palmer, 2008; Chen et al., 2012; Soucy et al., 2015; Emamalipour et al., 2020）。该过程在许多情况下被认为是生理上重要的，例如神经元网络整合和肿瘤耐药性发展（Valcz et al., 2022）（图1）。转染细胞特性与天然细胞相比的保真度已通过拮抗剂的选择性和效能得到确认（Nielsen et al., 1998）。对于pDCs和其他免疫系统细胞，最可能的相互作用机制是分子在细胞间的运动。除了通过突触传递介导的非常快速、毫秒级的兴奋性变化外，CNS细胞——以及大多数其他组织——还通过较慢时间尺度交换分子信息。这可以包括分子通过细胞间液体从一个细胞移动到另一个细胞。所有细胞外（细胞间）体液含有多种大分子，包括循环游离（cf）RNA或cfDNA，以及包括许多酶的蛋白质（Stewart and Tsui, 2018; Yao et al., 2016; Thierry et al., 2016; Tamkovich et al., 2006; Jiang and Lo, 2016; Sun et al., 2015; Lehmann-Werman et al., 2016）。它们通常是细胞损伤或死亡的结果，但由于持续细胞死亡是所有生物体的特征，它们在正常和患病群体中均存在（Yeri et al., 2017; Zhou et al., 2021, 2022）。免疫系统细胞之间此类大分子细胞间转移的原则已被充分确立（Groc and Choquet, 2006）。从细胞外介质中，这些分子可通过外泌和内吞的常见过程在细胞间交换，两者均已证明与AMPAR亚基相关（Hirano, 2018）。通过外泌差异分泌蛋白质和核酸，随后被其他细胞内吞，已被具体提出作为许多细胞中基因和蛋白质表达之间经常观察到的错配的重要因素（Jiang et al., 2020）。这些分子运动可能涉及扩散或分子本身的主动运输，尽管许多大分子可以作为细胞器和细胞外囊泡中的货物在细胞间运输（图1）（Nevarez-Ramirez et al., 2023; Thierry et al., 2016; Yeri et al., 2017; Yu et al., 2015; Yang et al., 2017; Shao et al., 2015; Huang et al., 2013; Li et al., 2014; Lunavat et al., 2015）。通用术语细胞外囊泡（EVs）包括微囊泡和外泌体等结构，尺寸范围为20-500 nm（Raza et al., 2016; Cocucci and Meldolesi, 2015），尽管这些描述和定义需要澄清（Torres and Lee, 2023）。EVs的特殊重要性部分源于它们能够转移广泛的分子“货物”，包括蛋白质和遗传物质，包括RNA和单链或双链DNA（Rai et al., 2021a,b; O'Brien et al., 2020; Ekstr?m et al., 2012; Payandeh et al., 2024）。通过EVs的分子运动确实导致受体细胞行为及凋亡和转移等基本特性的功能变化（Thery et al., 2009）。神经元分泌和吸收EVs，影响轴突结构、突触形成或修剪，以及兴奋性和可塑性（Torres and Lee, 2023; Raza et al., 2016）。EVs也可能转移突变分子，从而对相关组织系统实施一种表观遗传、即时进化（Jahan et al., 2022）。与囊泡相关的是“纳米管”，在CNS中常见的丝状结构，物理桥接神经元和胶质细胞之间的空间（图1）。这些是相对较大的结构——约50 μm宽，50-500 μm长，尽管已报道更大的。它们传导多种分子甚至可传导线粒体等细胞器（Agnati et al., 2010; Agnati and Fuxe, 2014; Jahan et al., 2022）。分子转移还可包括胞啃作用——细胞部分吸收已在许多情况下描述，包括T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞和抗原呈递细胞（Brown et al., 2012a,b）。非常大的分子如抗原蛋白、MHC蛋白及其受体可以这种方式输送（Zhao et al., 2022; Reed et al., 2021; Nakayama et al., 2021; Miyake and Karasuyama, 2021）。这些不同过程可以运输各种大小分子，如核酸或其片段，以及蛋白质、脂质和其他化合物（Charreau, 2021），包括谷氨酸受体（Newpher and Ehlers, 2008）。GluA1和GluA3亚基均可以此方式运输，尽管携带它们的囊泡尺寸差异提示一种功能机制来指定两种分子的不同细胞或膜定位（Peters et al., 2021）。受体完整基因在细胞和细胞外介质之间交换的实验确认通过人血清和外泌体中谷氨酸受体基因的存在得到例证（Kamyshna et al., 2022; Sanchez-Melgar et al., 2020）。重要的是，细胞外核酸进入细胞并整合到其基因组的能力将解释包括神经系统疾病（帕金森病、精神分裂症、许多涉及认知和心理发育缺陷的疾病）在内的慢性疾病因AMPAR组成改变而长期存在的性质。鉴于GluA3对所有其他AMPAR亚基的高亲和力，这些异常可能不可逆。确实，GRIA3基因的细胞间转移可能整合到受体细胞的基因组中，引起可能不可逆的效果，需要开发药物遗传学策略来治愈，而不是传统的症状控制方法。这种遗传整合已证明用于多种分子，包括从抗原呈递细胞转移完整端粒（Lanna et al., 2022）。
4.4 细胞类型之间的转移
对于当前讨论重要的是，这种分子运动可发生在大多数白细胞类型之间，通常涉及具有免疫学意义的分子如MHC蛋白（Zhao et al., 2022）。EVs已被确定为白细胞与CNS神经元和胶质细胞之间基因转移的主要机制（Ridder et al., 2014; Deng et al., 2022）。它们还在外周器官和组织与白细胞之间携带大分子（Nevarez-Ramirez et al., 2023），以及向神经元或胶质细胞（Nishiyama et al., 2016），例如胶质细胞和巨噬细胞之间的RNA转移（Paolicelli et al., 2019）。在CNS内，RNA转移被认为对神经元间整合至关重要（Meservey et al., 2021; Zappulli et al., 2016），并已研究其对神经元与白细胞之间转移的贡献，与阿尔茨海默病发生相关（Deng et al., 2022）（图1）。AMPAR亚基已显示通过外泌和内吞在CNS中所有细胞类型之间转移（Hirano, 2018）。然而，如上所述，GluA3结构的独特灵活性使其优先与其他三种AMPAR亚基相互作用（Coleman et al., 2016）。因此，对于进入CNS的那些pDCs，GluA3亚基将倾向于离开pDCs并转移到表达不含GluA3的AMPAR的神经元中。这最适用于单体GluA3亚基，但GluA3对其他AMPAR亚基的更高亲和力将导致pDCs中存在的任何同源体相对不稳定，并准备“捐赠”（或失去）单个GluA3亚基给CNS细胞中现有的异源复合物。AMPAR组成的改变将导致受体细胞电学和代谢特性的显著变化，如前所述。实际上，将形成GluA3从pDCs向表达其他亚基的神经元和胶质细胞转移的偏向。pDCs将充当GluA3的来源或储库，而具有不同亚基的细胞将吸引GluA3形成功能性含GluA3的异源体。增加这些力量的是，pDCs中AMPAR亚基的“flip”变体可被细胞主动分泌，而“flop”同工型倾向于保留在细胞内，主要与内质网相关（Coleman et al., 2006）。由于pDCs中的GluA3同工型完全为“flip”变体（Clanchy et al., 2026），亚基更可能被脱落，因此更易于转移到表达其他AMPAR亚基的细胞中，在那里它们将显著改变细胞特性。这些考虑与GRIA3-GluA3表达作为CNS和免疫系统细胞中神经免疫通讯介体的存在特别相关，因为谷氨酸受体池中GluA3比例越高，正常多单位异源亚基的稀释程度越大。由于每个亚基与特定细胞特性相关，这将改变AMPAR功能的整体平衡。例如，GluA2是调节钙通透性的关键因素，而GluA1与新奇识别行为、学习和记忆相关（Meng et al., 2003）。它们因细胞获得GluA3而稀释将间接改变这些生理方面，此外还有GluA3引入的特性。当然，一些分子转移可能是双向的，一些运动从神经元和胶质细胞进入免疫系统细胞，可能影响免疫系统功能。这种双向交换将对称为神经免疫界面的神经免疫通讯的相互影响做出实质性贡献（Zouikr et al., 2017; Stone et al., 2022; Stone and Williams, 2024）。
5 犬尿氨酸途径的关键作用
在AMPA受体的背景下需要考虑的额外因素是它们的激活和失活，为此特别适合考虑犬尿氨酸途径，这是色氨酸代谢的主要途径（图2）。该途径的第一个酶是吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1），一种被干扰素-γ强效诱导的酶，其表达是包括病毒激活的pDCs在内的免疫应答的关键阶段。因此，病毒感染将作为激活pDCs的结果启动犬尿氨酸途径的活性。该途径导致犬尿喹啉酸（图2），一种所有离子型谷氨酸受体的拮抗剂，包括AMPAR（被使君子酸激活）（Perkins and Stone, 1982; Stone et al., 2013; 参见Stone, 1993），并具有在芳基烃受体（AHR）上的额外活性（Opitz et al., 2011; Coumoul et al., 2026）以及G蛋白偶联受体如GPR35（Berlinguer-Palmini et al., 2013; Resta et al., 2016）和GPR109A蛋白（Stone et al., 2022; Stone and Williams, 2024）。犬尿喹啉酸因其对神经元活性的调节和促进免疫系统耐受性而作为神经免疫通讯的关键因素受到广泛关注（Stone and Williams, 2023），其中pDCs和神经元之间的串扰是具体例子。对犬尿氨酸途径的概述导致了它作为全身“反射”应激反应系统运作的概念。这部分反映犬尿喹啉酸作用于AHR促进初始CD4
+淋巴细胞分化为抗炎（和抗自身免疫）Tregs的重要性（Huang Y.-S. et al., 2020; Stone and Williams, 2023）。这将通过应激诱导的糖皮质激素（无论是物理还是心理原因）放大，这些糖皮质激素激活TDO2，进一步增加CNS中犬尿喹啉酸的水平，在那里它阻断AMPAR（图2）。
图2 犬尿氨酸途径在CNS调节中的作用 (1) TLR7和TLR9对病毒的感知激活pDCs产生干扰素，包括IFN-γ (2) 是IDO1和犬尿氨酸途径的强效诱导剂 (3)。该途径的重要元素包括犬尿喹啉酸 (4)，它阻断AMPAR (5, 6)并激活AHR和G蛋白偶联受体GPR35和GPR109A (7)。框内列出犬尿氨酸途径在CNS中活动的主要后果。
此外，TGF-β的产生促进IDO1-胜任的cDCs（Belladonna et al., 2008; Litzenburger et al., 2014）和pDCs（Pallotta et al., 2011; Li et al., 2016）中IDO1的表达和活性（酶促和非酶促），在适应性免疫早期阶段建立Tregs分化的正反馈循环，并额外调节神经元兴奋性和可塑性（Cauwels et al., 2021; Stone and Williams, 2023）。犬尿氨酸途径的另一个产物是喹啉酸，一种在NMDA敏感的谷氨酸受体上的选择性激动剂（Stone, 1993）。因此，激活犬尿氨酸途径将产生CNS中网络活性的复杂调节，取决于犬尿氨酸代谢物的相对浓度和谷氨酸受体的各种亚型（Stone and Williams, 2024）。
5.1 犬尿喹啉酸、GluA3和发育
色氨酸代谢物犬尿喹啉酸的生物活性首次通过其对麻醉大鼠中单个神经元
