肺血管周围上皮样细胞肿瘤的谱系

《Advances in Anatomic Pathology》：The Spectrum of Pulmonary Perivascular Epithelioid Cell Tumors (PEComa)

　　肺部血管周围上皮样细胞肿瘤家族包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂瘤、血管平滑肌瘤以及血管周围上皮样细胞瘤。这类肿瘤都具有对黑色素细胞标志物和肌肉标志物均呈现免疫反应性的独特特征。其中一些属于原发性肺肿瘤，而像淋巴管平滑肌瘤病这类则被认为起源于子宫的转移性、生长缓慢的肿瘤。尽管这些肿瘤在临床表现和形态上存在很大差异，但它们都与结节性硬化症存在遗传关联，这是它们的共同特点。在过去的20年里，尤其是在淋巴管平滑肌瘤病领域，人们对肿瘤生物学、治疗管理方面的认识取得了显著进展。本综述将重点介绍这些进展以及目前对于肺血管周围上皮样细胞瘤相关病变的理解。

过去15年中，肺部血管周围上皮样细胞增殖相关疾病的研究取得了重大进展。这类疾病所引发的肺病变包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂瘤、血管周围上皮样细胞瘤，以及淋巴管平滑肌瘤病与血管周围上皮样细胞瘤的混合病变，即所谓的弥漫性血管周围上皮样细胞瘤病。除了近年来在诊断评估和治疗管理方面有了显著变化外，淋巴管平滑肌瘤病的分类也发生了转变，从一种弥漫性间质性肺病被视作起源不明的转移性肿瘤。支持其肿瘤性病因的证据包括在患病患者的血液、尿液及乳糜液中检测到循环着的淋巴管平滑肌瘤病细胞群、肺移植受者体内复发的淋巴管平滑肌瘤病细胞与其原有病灶的基因改变一致、在多个部位进行检查时发现淋巴管平滑肌瘤病、肾血管平滑肌脂瘤及淋巴结淋巴管平滑肌瘤的构成细胞存在相同的体细胞突变，以及使用针对雷帕霉素靶点通路（mTOR通路）的抑增殖药物后出现的临床反应。本综述旨在更新关于这类血管周围上皮样细胞瘤病变群的诊断、组织病理学、病因学及治疗方面的最新进展。

**淋巴管平滑肌瘤病（LAM）**
在最新的世界卫生组织胸部肿瘤分类中，淋巴管平滑肌瘤病被定义为一种由异常平滑肌细胞增殖构成的局部破坏性间质性肿瘤。这类肿瘤细胞沿淋巴管分布，从而导致肺实质出现囊性改变。这是一种罕见疾病，其肿瘤细胞、肿瘤微环境、内分泌敏感性、信号通路以及免疫系统之间的相互作用十分复杂，且目前尚未完全明了。该疾病最初由Cornog和Enterline在20名患者中报道，将其称为腹膜后及纵隔的“淋巴管平滑肌瘤”，并展示了部分病例的典型宏观和微观特征。淋巴管平滑肌瘤病以女性患者居多。在全球范围内，散发性淋巴管平滑肌瘤病的发病率约为每百万女性中有3至8例，而在结节性硬化症患者中，这一比例则高达25%至40%。最近的研究表明，由于意识提高和筛查增加，其实际发病率可能高达每百万成年女性中有23.5例。散发性淋巴管平滑肌瘤病比结节性硬化症相关的更为常见，在登记数据中占比高达85%。在患有结节性硬化症的男性中，也有10%至15%的病例会出现该病，但目前大多数相关报道仅为个案报告或小规模研究，且这类患者的症状往往较轻或无症状。也有少数关于无结节性硬化症男性患淋巴管平滑肌瘤病的病例报道，这些病例很可能属于镶嵌型结节性硬化症。由于确诊存在一定困难，该疾病的实际发病率可能被低估。

**临床与影像学特征**
淋巴管平滑肌瘤病可发生在从青春期前到绝经后的各类年龄段女性身上。多数患者在育龄期发病，发病率在此阶段达到高峰。其常见临床症状包括进行性呼吸困难（50%至60%）、自发性或反复发作的气胸（50%）、胸痛、咳嗽以及乳糜胸（20%）。较少见的症状还包括咯血、因肾血管平滑肌脂瘤出血导致的腹痛，以及因肺动脉高压（世界卫生组织分类中的3类肺动脉高压）导致的运动能力下降。随着越来越多的无症状病例通过因其他疾病而进行的CT检查被发现，该疾病的诊断往往会被延迟多达5年，因为患者最初会被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。胸部X光片对诊断帮助有限，在疾病早期通常显示正常。非特异性表现可能包括既往气胸导致的胸膜增厚、网状结节状阴影、淋巴结肿大或肺过度充气。胸部计算机断层扫描及高分辨率CT成像的敏感性和特异性更高，即便在胸部X光片正常的情况下也能发现异常。典型的影像学表现为肺部广泛分布、大小不一的薄壁圆形囊肿，这些囊肿内部结构不明显，直径可从几毫米到数厘米不等，且无明显的叶间偏好。通过纹理分析及特征相关性对囊肿和肺实质进行CT分级，可发现其与肺功能下降呈平行关系。肺功能测试虽不能用于诊断，但可为评估疾病严重程度、监测肺功能、判断治疗反应以及观察疾病进展提供参考。目前已报道的肺功能模式从正常到混合性阻塞/限制型，再到气流阻塞型不等，其中气流阻塞型最为常见。与间质性肺病典型的限制型肺功能模式不同，只有少数患者表现出限制型肺功能。有一小部分淋巴管平滑肌瘤病患者会出现类似哮喘的β-肾上腺素能激动剂诱发的可逆性气流阻塞，还有部分患者表现类似慢性阻塞性肺病。一氧化碳扩散能力通常会下降，但单独这项检测并无特异性。

**散发性淋巴管平滑肌瘤病与结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病的诊断方法**
淋巴管平滑肌瘤病可表现为散发性病变，也可出现在结节性硬化症背景下。结节性硬化症是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，可导致皮肤、肾脏、大脑、心脏及肺部等多器官出现异常，不同患者的临床表现和严重程度各不相同。结节性硬化症在胸部的主要表现包括淋巴管平滑肌瘤病、多灶性微结节性肺泡上皮增生以及纵隔淋巴结肿大。胸腔积液较为罕见，也有报道指出淋巴管平滑肌瘤病可能累及纵隔或胸导管，还可能导致大血管出现动脉瘤。结节性硬化症是由9号染色体9q34上的TSC1基因或16号染色体16p13.15上的TSC2基因发生种系失活突变所致。大约三分之二的病例为新的种系突变，其中TSC2基因突变比TSC1基因突变更为常见，体细胞嵌合现象及内含子剪接变异则相对少见。这些突变多为基因中的小片段缺失、插入或无义突变，目前已记录在案的此类突变超过1800种。与TSC1相关的病变相比，TSC2相关的疾病通常更常见且更严重，但后者更为多见的是遗传性发病。与结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病不同，大多数散发性淋巴管平滑肌瘤病患者表现为TSC2基因的双等位基因体细胞突变。无论是散发性还是结节性硬化症相关类型的淋巴管平滑肌瘤病，当TSC基因的杂合性丧失时，就会导致由hamartin蛋白（TSC1基因产物）、tuberin蛋白（TSC2基因产物）以及TBC1D7基因产物构成的TSC调控机制失效，进而使mTOR功能的负调控作用丧失，导致蛋白质合成增加，细胞增殖、迁移、侵袭及存活能力失控。结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病患者与散发性患者之间存在临床差异：前者通常是在结节性硬化症筛查过程中被发现的，而散发性患者则在确诊时往往已出现明显症状。结节性硬化症相关淋巴管平滑肌瘤病组中肾血管平滑肌脂瘤更为常见，而散发性组中则更多见类似肿瘤的淋巴管平滑肌瘤。约30%至40%的结节性硬化症患者会出现多灶性微结节性肺泡上皮增生，但在散发性淋巴管平滑肌瘤病中则较为少见。目前，大多数淋巴管平滑肌瘤病患者的诊断主要依靠临床、影像学及血清学检查相结合的方法，组织活检现已很少使用。对于那些出现反复自发性气胸、进行性呼吸困难、乳糜胸，或CT检查中发现囊性病变的年轻女性患者，需进行血清学检测，以排除α-1抗胰蛋白酶缺乏症及结缔组织疾病，同时还需检测血清血管内皮生长因子-D水平，该物质可能是促进淋巴管生成的因子。胸部CT发现的囊性改变需要与其他疾病相鉴别，这些疾病包括肺气肿、Birt-Hogg-Dube综合征、放射学淋巴细胞性间质性肺炎、滤泡性细支气管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症，以及淀粉样变性、轻链沉积病等罕见的肺淋巴增生性疾病。如前所述，淋巴管平滑肌瘤病的CT表现具有特殊性，但仅凭这些表现不足以确诊。最近有研究显示，70%及以上的淋巴管平滑肌瘤病患者血清VEGF-D水平升高。Chang等人报告称，以血清VEGF-D水平大于800 pg/mL作为临界值时，该指标的敏感性为56%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为61%。在诊断结果不确定的情况下，建议通过活检来明确诊断。

**病理学特征**
关于肺部淋巴管平滑肌瘤病的宏观和微观特征，已有许多优秀的综述和文献进行了详细阐述。在尸检或肺移植时，可见肺部明显膨胀，整个肺组织被薄壁囊肿取代。这些囊肿可能为空腔，也可能含有血清血性或乳糜样液体，其直径可从几毫米到4厘米以上不等。与高分辨率CT的表现一致，这些囊肿的壁比纤维化间质性肺病的蜂窝状改变更为薄。在显微镜下，囊肿壁由大小不一的平滑肌细胞聚集体构成，这些细胞外观较为幼稚，呈卵圆形至纺锤形，细胞质呈嗜酸性至空泡状，细胞核较小且染色质排列均匀，核仁也不明显。在某些病例中，这些结节状聚集在低倍镜下较为明显，但通常体积较小、不太容易观察到，需在高倍镜下才能看清，或者需要通过免疫组化技术才能显现出来。除了纺锤形细胞外，这些结节周围还分布着数量不等的上皮样细胞。淋巴管平滑肌瘤病细胞还可出现在血管壁、肺泡间质以及气道和胸膜上。

由于出现了淋巴管平滑肌瘤病的临床生物标志物，过去十年中，经支气管钳取活检及视频辅助手术肺活检的作用已有所减弱。最近也有研究评估了冷冻活检在该疾病中的应用价值。选择何种活检方式取决于囊肿形成的范围和分布情况，以及不同活检方法可能带来的气胸和出血风险。免疫组化在确认淋巴管平滑肌瘤病诊断中起着至关重要的作用。这类肿瘤的构成细胞既表达平滑肌肌动蛋白和desmin等肌肉标志物，也表达HMB-45和Melan-A等黑色素细胞标志物，这支持了血管周围上皮样细胞分化的观点。有趣的是，黑色素细胞标志物的染色分布较为局限，主要出现在上皮样细胞上。这两种类型的细胞都表达雌激素受体和孕激素受体，经过孕激素及他莫昔芬治疗后，这两种受体的表达都会被抑制。β-连环蛋白的细胞质表达通常比HMB-45更为广泛。最近有研究指出，组织蛋白酶K是识别淋巴管平滑肌瘤病细胞的有效标志物，其效果优于HMB-45及其他黑色素细胞标志物。基质金属蛋白酶虽不用于诊断，但在组织重塑过程中起重要作用，可能可作为反映疾病严重程度的指标。G，LAM组织中平滑肌肌动蛋白的染色通常较强且分布广泛（×200）。H，LAM细胞的透射电镜图像，显示细胞质中的肌原纤维（×2000）。由于免疫组化标记物的可用性和特异性，透射电子显微镜在临床上的应用现已受到限制。已有研究报道了类似肌动蛋白的丝状结构、沿LAM细胞边缘排列的致密体以及细胞质中的预黑色素体样结构，这些均为肌源性与黑色素细胞分化存在的证据（图3）。31所谓的“LAM细胞”及其在LAM发病机制中的作用。过去十年中，新的分子技术为研究难以捉摸的所谓“LAM细胞”提供了线索。这类细胞的起源至今仍不清楚，但单细胞“组学”分析以及LAM细胞图谱的建立为未来的研究指明了方向。32,33郭等人32最近通过单细胞和单核RNA测序，在人类LAM病例中发现了一种独特的肺细胞类型，命名为LAMCORE，这类细胞具有子宫肌层间充质特征，同时高表达PMEL、MLANA、GPNMB、ESR1以及HOX基因等已知的LAM标记物。此外，肺部和子宫中的LAMCORE细胞在形态上相似，基因表达谱也一致，且都存在双等位基因的TSC2突变。这些细胞上表达VEGF-D，可通过与淋巴内皮细胞相互作用并激活VEGFC/VEGFD-VEGFR3信号通路来促进淋巴管生成。从机制上看，LAMCORE细胞与淋巴内皮细胞的相互作用会促使疾病通过血液和淋巴管扩散，并推动肺部出现囊性重构。32除了这些细胞层面的致病特征外，多种临床和实验数据也表明性激素在LAM的发病与发展中起着重要作用，例如该病几乎仅发生在女性身上，妊娠期间病情往往会加重，人类LAM细胞及实验鼠模型中存在功能性ER和PR，这些都表明其対雌激素有反应性。Maisel及其同事最近在人类组织和实验鼠模型中研究了适应性免疫在LAM中的作用，发现肺LAM组织中PD-L1表达升高。80此外，在实验鼠模型中使用抗PD-1抗体治疗可提高存活率。中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞等固有免疫细胞在LAM进展中的作用也在研究中。34Lombard35最近提出了另一种解释，认为缺乏肿块样结构（无论是子宫内的原发病灶还是肺部的转移灶）是由于肿瘤衰老现象所致。LAM细胞会发生突变，导致生长停滞状态与细胞增殖潜能之间脱节，同时出现与衰老相关的分泌表型，但细胞仍保留增殖能力。Bernardelli等人36最近报道了缺乏管蛋白的人类LAM细胞存在衰老表型，这类细胞还能诱导邻近细胞如成纤维细胞发生衰老。LAM的鉴别诊断。图4列出了LAM鉴别诊断时需要考虑的常见因素。肺部囊性疾病可能由遗传或后天因素引起，通过仔细的临床和影像学分析，结合免疫组化染色，可进行准确分类。与吸烟相关的疾病，如伴有大疱形成的中央小叶气肿和朗格汉斯细胞组织细胞增生症，多发生在上肺叶，其“囊肿”壁通常比LAM更薄且纤维化程度更高，且不存在平滑肌增生。良性转移性平滑肌瘤通常是实性而非囊性的，其平滑肌细胞较为成熟，不表达组织蛋白酶K、HMB-45和β-连环蛋白，但会表达ER和PR。Birt-Hogg-Dube综合征是一种由卵泡素基因突变引起的常染色体显性遗传病，其特征是出现大小不一的薄壁囊肿，多发生在下肺叶，位置多在肺间隔旁或胸膜下。37–40囊肿壁没有平滑肌簇，而是由具有角蛋白免疫组化反应性的薄上皮层构成。Birt-Hogg-Dube综合征好发于年轻人群，且患肿瘤的风险较高，尤其是肾脏肿瘤。淋巴细胞性间质性肺炎和滤泡性细支气管炎也可能导致肺部出现囊肿，CT检查时有时可见周围有磨玻璃样阴影。这类疾病的组织学表现为明显的淋巴细胞浸润，可伴有不同程度的淋巴结节，这与LAM的非炎症性组织学特征有明显区别。打开多媒体模式图4打开多媒体模式淋巴管平滑肌瘤病的鉴别诊断。治疗与预后目前，针对LAM已确定的有效疗法仅为mTOR通路抑制剂雷帕霉素（西罗莫司）和依维莫司。早期的治疗方法包括孕酮和雌激素拮抗剂、通过切除卵巢来减少雌激素水平，以及使用多西环素，目的是抑制MMP-2和MMP-9的活性，从而阻止病变囊肿的形成。但这些方法并未被证明能改变疾病的进展趋势。如前文所述，LAM的根本缺陷在于mTOR复合物的调控功能丧失，从而导致mTOR通路过度活跃。包括MILES试验在内的多项已发表的临床试验均充分证明了西罗莫司及其类似物依维莫司在稳定或改善肺功能（如FEV1值）、提升生活质量、降低血清VEGF-D水平、减少乳糜渗出以及缩小淋巴管平滑肌瘤体积方面的疗效18,41–43。鉴于其作用机制，一旦停止用药，肺功能又会再次下降。对于处于疾病晚期的LAM患者，肺移植是另一种有效的治疗手段。由于mTOR抑制剂的广泛应用，过去20年中需要进行肺移植的患者数量有所减少。目前，肺移植的适应症极为有限，包括肺功能严重受损（FEV1 <30%预测值、静息状态下缺氧、肺动脉高压、难治性气胸、严重活动性呼吸困难，以及在服用mTOR抑制剂治疗期间病情持续恶化）44。与其它移植群体相比，LAM患者的预后更好，1年、5年和10年的生存率分别为94%、73%和56%45。该群体特有的移植后并发症包括移植物处LAM复发、乳糜胸和气胸。LAM被认为是一种进展缓慢的疾病，人们一直在研究能否通过识别生物标志物来判断疾病的进展速度和总体生存率。在一项为期15年的前瞻性纵向研究中，记录到的10年和20年生存率分别为85%和64%46。绝经前女性的肺功能每年下降约89毫升，而伴有严重囊性改变的患者肺功能下降速度更快。事实上，绝经年龄较大、诊断时的FEV1或DLCO值较高，都与疾病进展至死亡或需要移植的风险较低相关。诊断时血清VEGF-D水平极高也是疾病进展和死亡的预测因子之一。47多灶性微结节型肺泡上皮细胞增生症与LAM多灶性微结节型肺泡上皮细胞增生症是一种良性的错构性病变，常见于患有TSC的患者，可能同时伴有或不伴有LAM47。该病变也见于S-LAM病例，偶尔也会出现在既无TSC也无LAM的患者身上。这类病变通常较小，大小在1到8毫米之间，无包膜，由2型肺泡上皮细胞组成，这些细胞排列在富含网状纤维的增厚肺泡隔上（图5）。这些细胞的细胞学特征较为普通，不会像鳞状腺癌那样向结节外扩散。它们会表达细胞角蛋白标记物，但不表达HMB-45。后续研究进一步证实了其良性性质48。打开多媒体模式图5打开多媒体模式多灶性微结节型肺泡上皮细胞增生症更多见于TSC-LAM合并病例。A，低倍视野下，靠近囊肿的MMPH病变（H&E染色，×50）。B，高倍视野下，这些细胞的特征较为普通，排列在纤维血管隔上（H&E染色，×200）。淋巴管平滑肌瘤原发性肺淋巴管平滑肌瘤或淋巴管平滑肌瘤在肺内极为罕见，但常见于LAM患者的肺门和纵隔淋巴结中。因此，它们很可能是转移性淋巴结受累的表现。这类肿瘤由LAM细胞构成，围绕淋巴管空间排列，淋巴管内皮细胞则表达D2-40蛋白（图6）。这与儿童期常见的弥漫性肺淋巴管瘤病不同，后者属于淋巴系统疾病，通常与TSC无关49。与TSC或LAM无关的其他淋巴系统疾病还包括淋巴管扩张症和胸部淋巴管瘤50。打开多媒体模式图6打开多媒体模式LAM对淋巴结的影响。A，低倍放大视野，显示淋巴结中心被梭形细胞和组织细胞取代（H&E染色，×4）。B，高倍放大视野，显示梭形细胞有轻微受累（H&E染色，×200）。C，对淋巴结裂隙中的梭形细胞进行Desmin免疫组化染色（×50）。D，对与组织细胞混合的这些细胞进行Desmin免疫组化染色（×80）。肺血管脂肪肉瘤大多数血管脂肪肉瘤位于肾脏，如前文所述，它也被用作诊断LAM的临床依据。原发性肺血管脂肪肉瘤极为罕见，更多是肾脏血管脂肪肉瘤的转移表现51。其形态特征与肾脏中的同类病变相似。在部分病例中，肺血管脂肪肉瘤与TSC有关，但并非所有病例都是如此52,53。肺PEComa肺部的周围上皮样细胞瘤被定义为一种由上皮样或梭形细胞构成的肿瘤性增生，这类细胞同时表达黑色素细胞和平滑肌标记物54。该疾病最早由Leibow和Castleman在60多年前描述，目前大多数相关报告均为病例报告或小规模系列研究，至今已发表的病例超过100例。其中规模最大的系列研究是Liebow和Castleman在1971年报告的12例病例55。该疾病最初的名称“透明细胞糖瘤”源于肿瘤独特的透明外观，这是因为肿瘤细胞内含有大量糖原。临床与影像学特征PEComa可发生在各个年龄段的人群中，从儿童到老年人都有，高峰年龄为中年人。大多数病例是在因其他疾病进行影像学检查时偶然发现的结节。与LAM不同，PEComa的男女发病率相当，且绝大多数为散发病例，仅有少数与TSC相关。大多数患者在就诊时没有症状，但也有一些罕见的报告指出患者会出现咯血、胸痛、咳嗽或呼吸困难56。目前尚未发现常规的实验室异常指标。在影像学上，PEComa通常表现为边界光滑的孤立圆形结节，无空洞或钙化现象。目前尚未发现有哪一侧肺叶更易受累的报道。胸部CT检查可见，由于肿瘤内血管丰富且细腻，因此会在增强扫描后显示出强烈的强化信号。也有少数PET/CT研究显示，这类肿瘤会大量摄取18F-2-脱氧-D-葡萄糖57。遗传学与发病机制关于肺部PEComa的遗传学特征，现有研究资料非常有限。如前文所述，大多数肺部PEComa病例为散发病例，与TSC无关，也不作为诊断LAM的依据。在已知TSC遗传信息的病例中，大多数病例存在TSC2基因突变，从而导致mTOR通路出现异常信号传导。较少见的一些遗传学改变包括TFE3基因融合。在内脏和软组织部位，包括肺和纵隔，也已有报道出现TFE3基因重排型的PEComa及类似PEComa的肿瘤58。这类肿瘤可能在既往接受化疗后出现，具有上皮样外观，且病情进展迅速，对mTOR抑制剂无反应。Hsu等人59最近报道了一例恶性PEComa，该病例存在YAP1::TFE3基因融合。病理特征目前，PEComa的诊断方法主要包括细针穿刺、经支气管活检和冷冻活检等微创手术60,61。细胞学涂片显示，这些细胞呈均匀的圆形或多边形，细胞质内可见不同程度的空泡形成（图7）。良性PEComa不存在显著的非典型性、坏死现象和有丝分裂活动。可通过对核心针取样进行免疫组化染色以确认诊断。经支气管活检取得的标本中，可见成簇或成片的上皮样细胞，这些细胞的细胞质呈清澈或细颗粒状，细胞边界清晰。这类细胞不存在坏死、形态多样性及有丝分裂活动。肿瘤细胞之间分布着由细腻、薄壁的血管构成的网络。部分病例中，梭形细胞的排列较为明显，有人认为这一特征可能是预示肿瘤具有侵袭性的指标（图7）62。打开多媒体模式图7打开多媒体模式肺部PEComa。A，细针穿刺细胞学检查结果显示，细胞较小且均匀，细胞质内存在空泡（Diff Quik染色，×200）。B，扫描放大视野下，可见无包膜的透明细胞病变，与周围的正常肺组织有明显界限（H&E染色，×40）。C，高倍视野下，这些细胞具有丰富的清澈细胞质，细胞核较小且均匀，核仁不明显（H&E染色，×200）。D，在某些病例中，病变由上皮样细胞和形态普通的梭形细胞组成（H&E染色，×200）。E，对组织蛋白酶K进行免疫组化染色，可见细胞质内呈现弥漫性的颗粒状染色（H&E染色，×200）。F，HMB-45的免疫染色结果通常较为不均匀（H&E染色，×200）。G，恶性PEComa的细胞密度增高，细胞核颜色较深，还存在分裂象（H&E染色，×400）。H，坏死和形态多样性是恶性PEComa的典型特征（H&E染色，×100）。切除标本的肉眼观察结果与影像学检查结果之间存在高度一致性。这些无包膜的圆形病灶通常体积较小（直径为2至4厘米，不过也有报道出现直径超过6.0厘米的病灶）。其切面呈红褐色，不存在囊性变及出血现象。免疫组化染色显示对HMB-45、Melan-A、组织蛋白酶K以及包括平滑肌肌动蛋白、结蛋白和钙调神经磷酸酶在内的肌肉标志物有反应（见图7）。亦有报道指出存在局灶性的S100表达。63,64 在超微结构上，可观察到大量细胞质内的单颗粒状或玫瑰花形糖原，以及前黑素体与黑素体。65,66 大多数肺PEComas的生长速度较慢，通过保守性切除即可达到治愈效果。也有少数恶性PEComas的病例被报道。67,68 恶性PEComas的特征为病灶较大（大于4厘米）、有较高的有丝分裂活性、形态多样且伴有坏死（见图7），但其免疫组化特征仍保持不变。由于肺是这类肿瘤常见的转移部位，因此必须排除非肺源性PEComas的转移可能。

**鉴别诊断**
需考虑的鉴别疾病包括唾液腺、肾脏、子宫及其他部位的透明细胞肿瘤；类癌的透明细胞变异型；恶性黑色素瘤；透明细胞肉瘤；以及肺泡软组织肉瘤（见图8）。这些疾病可通过常规免疫组化染色进行鉴别。除了TFE3重排的PEComas样肿瘤的上皮样变异型外，胸部还曾有炎症性梭形细胞PEComas的罕见病例报道。69,70 这类肿瘤由胞质透明的梭形细胞构成，这些细胞呈束状或储积状排列，其中混有慢性炎症细胞，同时通过免疫组化可检测到黑素细胞标志物、组织蛋白酶K和TFE3的表达，还可通过荧光原位杂交和基于RNA的下一代靶向测序技术检测到YAP1::TFE3融合基因。它们与其他具有该基因融合的肿瘤，如肺透明细胞间质瘤、皮肤低级别纤维黏液样肿瘤以及上皮样血管内皮瘤变异型，的区别在于它们能表达肌黑素细胞标志物。71,72

**图8** PEComas的鉴别诊断。

**弥漫性PEComatosis**
关于这种极为罕见的肺部病变，现有的临床和组织病理学资料十分有限。73–75 它多见于TSC患者，其组织学特征介于LAM和PEComa之间。在显微镜下，其特征为典型PEComa细胞的微结节状及弥漫性增生，这类细胞具有丰富的透明细胞质（见图9）。这些细胞对黑素细胞标志物HMB-45和MART-1的表达程度不一。亦有报道出现MMPH的局灶性表现。76

**图9** 肺弥漫性PEComatosis的显微镜图像，可见肺泡腔内的微小病灶（H&E染色，×200倍）。

**总结与未来方向**
具有肺部表现的PEComas病变属于罕见疾病，其表现范围从孤立的PEComas结节到LAM导致的弥漫性肺实质受累不等。在过去20年中，由于对相关分子机制的逐步阐明，其在临床检测和治疗方面取得了巨大进展。VEGF-D作为一种特异性生物标志物的发现，使得大多数病例无需通过侵入性肺活检即可获得组织病理学确诊，同时它还能用于评估疾病的活跃度及进展情况。77 仅在70%的LAM患者中检测到血清VEGF-D水平升高。此外，VEGF-D的产生来源及其内在机制，以及早期无症状LAM患者的血清指标特征，目前仍未完全明确。这凸显出有必要寻找更多的血清/血浆、影像学及组织生物标志物，以便更早地发现疾病并判断预后，从而识别出可从早期干预中受益的患者，同时也能用于监测疾病活动度及对治疗的反应。目前已有研究正在探讨CT和PET技术在评估治疗过程中的结构与功能变化方面的应用价值。鉴于TSC2缺陷细胞对糖酵解的依赖性增加，谷氨酰胺-PET也备受关注。78 对血清和血浆中的蛋白质组、脂质及前列腺素生物标志物的进一步研究，或许能为疾病的诊断和治疗提供更多依据。目前也有研究正在探索微小RNA和基质金属蛋白酶在评估疾病内在活动度及对雷帕霉素治疗反应方面的作用。78 LAM细胞的免疫微环境也是另一个重要的研究领域。研究表明，LAM细胞与宿主T细胞之间的相互作用会导致T细胞数量减少以及免疫检查点分子失衡，这提示检查点阻断疗法可能具有潜在作用，但目前相关数据仍处于初步阶段。80,81 自然杀伤细胞及其配体的作用也在研究中，尤其是NK细胞第2组成员D，它既可作为生物标志物，也可作为治疗靶点。LAM患者的循环NK细胞水平较低，这表明其肿瘤监视能力可能有所减弱。80,81 总之，这一领域在机制研究及治疗方法改进方面存在着众多研究机遇。