每日吸烟的成人每周一次使用司美格鲁肽

《Alzheimer Disease & Associated Disorders》：Once-Weekly Semaglutide in Adults With Daily Cigarette Use

　　吸烟者面临更高的患病和死亡风险，部分原因在于心血管代谢疾病的高发率。临床前及早期临床数据表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可能有助于帮助吸烟者戒烟并降低相关心血管代谢风险。

研究目的：评估Semaglutide与安慰剂在吸烟者中的戒烟效果、吸烟欲望以及体重变化方面的差异。

研究设计、地点及参与者：这项平行组2a期随机临床试验在一家学术医疗中心开展，纳入时间从2022年10月至2024年4月。参与者为非主动寻求治疗的成年人，每日吸烟量至少5支。数据分析在2025年进行。

干预措施：参与者接受9周的皮下注射治疗，剂量为Semaglutide 0.25毫克持续4周，0.5毫克再持续4周，最后1周为1.0毫克，另一组则接受安慰剂治疗。

主要结果及测量指标：主要结果是治疗前后吸烟抵抗能力、吸烟行为以及自我吸烟行为的实验室检测指标。同时每周还会监测吸烟量、吸烟欲望、体重等其他指标的变化。

研究结果：在45名纳入研究的参与者中，有24人被随机分配到安慰剂组（12人）或Semaglutide组（12人），其中21人完成了主要结果评估。治疗时间与指标之间的交互作用并不显著。不过，Semaglutide组在治疗后吸烟相关指标的改善程度明显优于安慰剂组。此外，Semaglutide还降低了参与者的吸烟欲望和体重。进一步分析表明，该药物可能对戒断症状也有缓解作用。

结论：在这项2a期随机试验中，单独使用Semaglutide并未显著提升吸烟者的吸烟抵抗能力或减少每日吸烟量，但确实降低了他们的吸烟欲望和体重。未来需要更大规模的试验来评估GLP-1RA类疗法在吸烟者戒烟、戒烟后体重控制以及心血管代谢疾病预防方面的效果。

试验注册信息：ClinicalTrials.gov编号：NCT05530577

引言：吸烟仍是全球范围内可预防的患病和死亡的主要原因，每年导致超过800万人死亡，2.2亿人的生命质量受损。尽管整体吸烟率有所下降，但随着全球人口的增长，与吸烟相关的死亡人数却在上升。吸烟会增加患心血管疾病、2型糖尿病以及癌症的风险。在精神疾病患者中，尤其是那些同时存在物质滥用问题或其他严重心理疾病的人群中，吸烟率往往更高。虽然吸烟者通常体重较低，但超重或肥胖的吸烟者属于高风险群体，而且有证据表明，吸烟者的体重指数与每日吸烟量之间存在正相关关系。更重要的是，大多数吸烟者在戒烟后会体重增加，而这正是他们难以坚持戒烟的一个原因。此外，戒烟后新发2型糖尿病的风险也与体重恢复的程度成正比。目前美国食品药品监督管理局仅批准了三种戒烟药物，因此亟需寻找具有新作用机制的替代疗法。鉴于吸烟者中心血管代谢疾病的高发率，那些既能帮助戒烟又能降低心血管代谢风险、包括体重增加和糖尿病发病风险的疗法，有望显著改善这些患者的健康状况。胰高血糖素样肽-1受体激动剂目前已被用于治疗多种疾病，除了糖尿病和肥胖症外，它还能改善心血管代谢状况，降低心血管不良事件的风险。这类药物也在神经精神疾病、物质滥用 disorder等方面的研究中展现出潜力。越来越多的证据表明，GLP-1RAs可能是戒烟治疗的候选药物。临床前研究表明，激活GLP-1受体可以减少尼古丁的自我摄入，降低尼古丁引发的多巴胺反应，调节尼古丁带来的愉悦感与回避行为，同时还能防止戒断时的过度进食。早期的两项临床试验表明，将GLP-1RAs与戒烟疗法联合使用，不仅安全且能有效控制体重，还有可能提高戒烟成功率。初步研究还显示，GLP-1RAs可能在其他物质滥用 disorder背景下也能减少吸烟量。据我们所知，目前还没有临床试验评估过GLP-1RA单药在吸烟者中的疗效，也没有研究探讨过其在非戒烟背景下的作用。这项2a期试验旨在评估Semaglutide单药在那些并未尝试戒烟的吸烟者中的效果。

研究方法：这项由研究者发起的随机临床试验获得了美国食品药品监督管理局的试验药物豁免资格，同时也得到了北卡罗来纳大学教堂山分校伦理委员会的批准。所有参与者都签署了书面知情同意书。试验方案和统计分析计划详见补充资料1。本研究遵循CONSORT标准进行报告。

试验设计：该试验采用了临床试验与实验室研究相结合的设计，旨在研究Semaglutide在非主动寻求治疗的吸烟者中的吸烟行为、每周吸烟量及相关指标上的影响。在基线评估和随机分组后，参与者需接受为期9周的Semaglutide或安慰剂注射治疗。在治疗前以及治疗8周后，还会进行实验室吸烟测试。

参与者招募：参与者通过公开广告和社会媒体宣传在2022年10月至2024年4月间被招募进来。纳入标准包括年龄在21至65岁之间，过去一年每日吸烟量至少5支且无超过90天的戒烟期，通过一氧化碳浓度检测确认有吸烟习惯，且愿意接受Semaglutide治疗并配合完成门诊和实验室检查。排除标准包括过去一个月内使用过尼古丁替代疗法，正在尝试或接受戒烟治疗，经常使用电子香烟，根据自我报告和毒理学检测结果存在当前非法药物使用史（大麻除外），之前使用过GLP-1RA类药物或减肥药，体重指数低于23，符合酒精或其他物质滥用障碍的标准（轻度大麻使用障碍除外），以及有糖尿病或相关疾病史。参与者自行报告的种族和民族包括亚洲人、黑人或非裔美国人、夏威夷人或太平洋岛民、其他或多族裔人群以及白人。收集这些数据是为了描述研究样本的特征。完整的纳入和排除标准详见补充资料2中的电子附录。

研究流程：参与者在资格筛选时需签署知情同意书。在基线筛查（第0周）之后，他们会先进行一次实验室吸烟测试。随后参与者被随机分组，开始接受为期9周的Semaglutide或安慰剂注射治疗（共需就诊10次，第1至9周）。门诊访视期间会评估他们的吸烟量、吸烟欲望、戒断症状、体重、生命体征以及不良事件情况。在第8周和第9周之间还会进行一次治疗后的实验室吸烟测试，第10周则结束研究。

研究用药：研究护士每周为参与者注射Semaglutide，具体剂量为：第1至4周为0.25毫克/周，第5至8周为0.5毫克/周，第9周为1.0毫克/周。只有在没有不良反应或日程安排问题时才会增加剂量。由于试验持续时间较短，无法使用更高剂量。由于这是一项非戒烟目的的试验，因此没有提供尼古丁替代疗法或其他戒烟干预措施。

结果评估：实验室吸烟测试采用了一种经过验证的药物筛选程序，该程序用于模拟吸烟行为中的两个阶段：最初决定吸烟以及之后的实际吸烟行为。参与者在经过一夜不吸烟的指导后于早晨前来参加测试，其是否遵守要求可通过一氧化碳浓度低于6 ppm（或较基线值降低50%以上）来判断。随后，参与者会得到他们偏好的香烟、烟灰缸和打火机。在测试过程中，参与者可以延迟吸烟最多50分钟，作为补偿会得到一定的奖励。一旦决定吸烟或延迟时间达到50分钟，他们就会得到一盒8支他们喜欢的香烟，然后可以自由吸烟60分钟。在吸完第一支烟后以及之后的不同时间点，都会对他们的主观感受进行评估。研究设定的主要结果是吸烟抵抗时间（以分钟计）以及吸烟数量。

每周结果：每次就诊时都会评估上周的吸烟情况，并将其转换为平均每日吸烟量。其他每周评估的指标还包括吸烟欲望、吸烟戒断症状、抵抗吸烟的自我效能感，以及通过特定量表评估的戒烟动机和准备程度。对于实验室吸烟测试的主观反应，还会通过一些量表进行评估，包括香烟评价量表、药物效应问卷，以及用于评估药物效果的各种视觉模拟量表，这些量表还包括用于衡量负面反应的额外项目。

临床和安全结果：使用标准化量表记录副作用和不良事件。每周都会监测体重和生命体征。抑郁症状和血红蛋白A1c水平则每月检测一次（基线时、第4周、第8周）。

统计分析：根据预先制定的分析计划，采用线性混合模型来分析主要实验室指标（吸烟抵抗时间和吸烟数量）以及每周指标（如平均每日吸烟量）随时间的变化情况。线性混合模型包括参与者的随机效应、时间这一固定效应、组别差异这一固定效应，以及治疗时间与指标之间的交互作用。为了处理缺失数据，采用了最大似然估计法。当双侧P值小于0.05时，结果被视为具有统计学显著性。根据功效分析，最终样本量应为36人。但由于疫情后的物流问题以及预算限制，最终只有24名参与者完成了随机分组，这样的样本量不足以进行预定的交互作用分析。为提高统计功效，除了原有的线性混合模型分析外，还进行了基线值与治疗后的变化分析，同时计算了药物的作用大小，为未来的研究提供参考。使用lsr软件包的0.5.2版本计算了不同剂量和不同治疗周期下相对于基线的变化值，Cohen d值分别表示小效应、中效应和大效应。数据分析在2025年完成。

结果：在45名纳入研究的参与者中，有24人被随机分配到治疗组（12人）或安慰剂组（12人）。共有22人在第8周之前完成了所有门诊访问，21人完成了治疗后的实验室测试。相比安慰剂组，Semaglutide组患者的吸烟抵抗时间平均增加了10.30（27.60）分钟，而安慰剂组则平均减少了2.89（13.80）分钟，但这一差异并无统计学显著性。在变化分数分析中，Semaglutide组患者的吸烟抵抗时间平均增加了10.30（27.60）分钟，而安慰剂组则平均减少了2.89（13.80）分钟，差异无统计学意义。在治疗后，接受semaglutide治疗的参与者吸烟量显著减少（平均变化为?0.89 [0.60]支），而安慰剂组则仅为?0.44 [0.73]支（β = ?0.69 [95% CI, ?1.26至?0.13]；P = 0.02；d = 0.67）。实验室中的渴望程度及补充的主观反应分析见补充材料2中的e附录和e图2。图2显示了治疗前后实验室吸烟抵抗能力及吸烟量的变化情况，条形图分别代表了不同组别在吸烟抵抗能力（以分钟为单位衡量延迟时间，n=19）以及吸烟数量（n=16）方面的变化情况。样本量信息可在补充材料2的e附录中找到，误差条则表示标准误差。治疗后の实验室测试是在第8周治疗结束后进行的（semaglutide剂量为0.5毫克/周）。

关于每周的吸烟行为、渴望程度及相关结果，预先设计的线性混合模型分析显示，每周的吸烟渴望程度有显著的治疗与时间交互作用（图3A），表明semaglutide组的渴望程度降低幅度大于安慰剂组（β = ?0.11 [95% CI, ?0.20至?0.03]；P = 0.01）。而针对CPD的线性混合模型分析则显示，各组每天的吸烟量均有显著下降（β = ?0.10 [95% CI, ?0.13至?0.07]；P < 0.001），但不存在治疗与时间之间的交互作用（β = ?0.01；[95% CI, ?0.04至0.03]；P = 0.65）。完整结果见补充材料2中的e表4。图3展示了随着研究周数变化的吸烟渴望程度、体重以及血红蛋白A1c水平。A和B分别表示基于吸烟冲动简短问卷及威斯康星州吸烟戒断量表所测得的每周渴望程度得分。C为体重变化，以相对于基线值的百分比表示（各周的参与人数为20-24人，其中semaglutide组为10-12人，安慰剂组也为10-12人）。D为基线值以及第4、8、10周时的平均HbA1c水平（各周的参与人数为17-23人，semaglutide组为9-11人，安慰剂组为8-12人）。数据点为组别平均值，误差条则表示标准误差。要将HbA1c转换为总血红蛋白的比例，需乘以0.01。

此外，还针对CPD、渴望程度、戒断症状、自我效能感以及改变意愿等指标，按照剂量和治疗月份进行了探索性分析。结果显示，与安慰剂组相比，semaglutide组的CPD、渴望程度及戒断症状有所减轻，而自我效能感及改变意愿则有所提升（图4A-E）。效应大小估计值从较小到较大不等，且在第5至8周（0.5毫克/周）时通常高于第1至4周（0.25毫克/周）。其中，戒断症状的效应大小最大，这一结果有些出乎意料，因为参与者并未尝试减少吸烟或彻底戒烟。因此，后续分析单独考察了威斯康星州吸烟戒断量表的各个子量表，发现其中戒断渴望及饥饿感子量的效应大小最大（图4；图3B展示了WSWS渴望程度的每周变化情况），此外，情绪相关子量表如愤怒、焦虑、悲伤也表现出中等到较大的效应大小（见补充材料2中的e图3）。

图4为按药物组别和治疗周期划分的每周指标相对于基线值的变化情况。条形图显示了各组在每周报告的日均吸烟量、当前吸烟渴望程度、抵制吸烟的自信程度、戒烟动机或准备程度、戒断症状以及戒断渴望子量表方面的变化情况，误差条则表示标准误差。除D项为单一项目的原始得分外，其余各项均为相对于基线值的百分比变化。治疗的第一个月和第二个月的数据分别进行展示（第1至4周为0.25毫克/周，第5至8周为0.5毫克/周）。效应大小估计值反映了治疗前后的组间差异，常规标准为：d = 0.20表示较小效应，d = 0.50表示中等效应，d = 0.80表示较大效应。所有模型的样本量均为20至24人，其中安慰剂组在第1至4周有11人，第5至8周有10人；semaglutide组在第1至4周有12人，第5至8周也有12人。

关于体重、HbA1c及安全性方面的结果，针对体重的线性混合模型分析确认了治疗与时间之间存在显著交互作用（β = ?0.04 [95% CI, ?0.05至?0.03]；P < 0.001）（图3C；见补充材料2中的e表5）。截至第10周，semaglutide组患者的体重下降了约5%（平均变化为?5.11% [2.62%]），而安慰剂组则仅有轻微上升（平均变化为1.58% [2.13%]）。此外，semaglutide组患者在治疗期间的HbA1c水平也低于安慰剂组（图3D；见补充材料2中的e表5）。至于收缩压、舒张压以及流行病学研究中心抑郁量表得分的组间差异则并不显著。出现的不良事件大多较为轻微，其中包括常见的胃肠道不良反应；有1名semaglutide组患者因不良反应而退出研究（见补充材料2中的e表1）。

据我们所知，这项随机临床试验是首个针对吸烟人群开展GLP-1RA单药治疗的注册试验，也是首个在该人群中研究semaglutide疗效的试验。临床前研究以及早期试验表明，GLP-1RAs有望用于帮助人们戒烟并预防戒烟后的体重增加。药理流行病学研究显示，使用GLP-1类疗法后，与烟草使用相关的医疗问题发生率有所下降，另有初步证据表明，semaglutide可能有助于减少有酒精使用障碍的成年人的吸烟量。在这项研究中，参与者并非主动寻求治疗，也没有尝试戒烟或接受尼古丁替代疗法，尽管如此，semaglutide并未降低他们的CPD数值，但却显著减少了尼古丁渴望程度，进而带来了体重和HbA1c水平的下降。在预先设计的交互作用分析中，药物对主要实验室检测指标的影响并不显著，不过变化程度分析显示，semaglutide组相比安慰剂组，其吸烟相关指标的下降幅度更大。此外，探索性的效应大小分析发现，戒断症状有所减轻，尤其是WSWS量表中的渴望和饥饿感子量，同时，在治疗第二个月时，参与者的自我效能感及戒烟意愿有所提升，且第二个月的效应大小更为显著。这些初步结果表明，GLP-1RA单药治疗可能有助于减少尼古丁渴望，或许还能影响其他与戒烟相关的认知过程，而这些过程与是否尝试戒烟或接受何种戒烟治疗并无直接关联。

这些发现与之前两项针对吸烟人群的GLP-1RA研究结果相互印证。在第一项研究中，84名吸烟者在接受艾塞那肽治疗（结合尼古丁贴片及行为干预）6周后，其戒烟成功率高达46%，而安慰剂组仅为27%。艾塞那肽还有效避免了治疗后的体重增加（安慰剂组平均体重增加2.96磅，而艾塞那肽组则为?0.49磅）。另一项规模较大的试验则未发现度拉糖肽（结合伐尼克兰及行为干预）在12周后的戒烟效果，也未观察到其对吸烟渴望或CPD的影响。Lengsfeld等人研究中的高戒烟率可能得益于较强的辅助治疗措施，这可能降低了该研究检测度拉糖肽效果的敏感性。不过，度拉糖肽仍能抑制体重回升（安慰剂组平均体重增加1.9公斤，而度拉糖肽组则为?1公斤），还能降低HbA1c水平，对于那些成功戒烟的参与者而言，还能降低新发糖尿病的风险（安慰剂组为7%，度拉糖肽组为1.6%）。由于各研究的实验方法、研究对象及所用药物有所不同，因此很难直接比较这些试验的结果。不过，这三项研究共同表明，GLP-1RAs很可能有助于减轻吸烟者的体重增加，或许还能对其他心血管代谢指标产生积极影响，比如HbA1c水平。鉴于戒烟后的体重增加是阻碍人们戒烟的重要因素，而且还会增加新发2型糖尿病的风险，因此防止体重增加本身也具有重要的临床意义。正如预期，本研究中semaglutide带来的体重下降幅度超过了此前获批的第一个GLP-1RA药物艾塞那肽以及度拉糖肽的效果。不同GLP-1类疗法所带来的体重下降幅度存在差异，这一特点有利于根据患者的初始BMI或个人需求，最大限度地减轻或控制体重下降幅度，从而帮助吸烟者避免戒烟后的体重增加。

一项重要发现是，semaglutide单药治疗能够降低吸烟渴望程度，这说明GLP-1类疗法或许无需依赖作用于尼古丁乙酰胆碱受体的戒烟疗法，即可起到降低渴望的作用。未来还需要进一步的研究来比较GLP-1类疗法在单药治疗与联合治疗（如结合尼古丁替代疗法或伐尼克兰）情况下对吸烟渴望的缓解效果。有一种可能性是，尼古丁替代疗法可以通过防止尼古丁缺乏引发的戒断症状，进一步增强GLP-1RA带来的渴望降低效果。即将开展的semaglutide及替尔泽帕肽的戒烟试验将通过在尼古丁替代疗法期间及停止使用该疗法后测试这两种药物的效果，为解答这一问题提供依据。这些发现也与之前关于semaglutide对酒精渴望影响的研究结果一致，表明GLP-1RAs或许能够减轻多种成瘾性物质带来的渴望感。探索性分析还提示，semaglutide可能对其他与戒烟相关的结果也有积极影响。研究结果显示，semaglutide组患者的戒断症状有所减轻，且效应大小相当显著。后续分析表明，这些效果主要源于WSWS量表中的渴望和饥饿感子量，不过负面情绪子量也可能有所改善。这些初步结果表明，即便没有尼古丁缺乏的情况，GLP-1RAs也可能改善那些与常见戒断症状相似的情绪问题。如果在实际戒烟研究中得到验证，这些发现意味着GLP-1类疗法或许能够对戒断相关的症状产生积极治疗效果。此外，已有研究表明GLP-1RAs具有增强认知功能的作用，这一发现或许也能为解决戒烟过程中的认知缺陷问题提供思路。探索性分析还显示，semaglutide组患者的戒烟意愿及抵制吸烟的自我效能感可能有所提升，且这种差异在第二个月最为明显。如果这些发现得到证实，那么GLP-1类疗法或许能够改变患者的认知和动机状态，从而提高他们戒烟的成功几率。虽然这一可能性尚需进一步验证，但这些发现为今后针对基于肠促胰素的药物开展戒烟试验时，纳入认知、动机及情绪方面的评估提供了依据。

本研究存在一些局限性，因此在解读这些结果时需考虑到这些因素，其中包括样本量较小。尽管样本量限制了统计效力及效应估计的精确度，但这些效应大小估计值仍可为未来的研究提供参考，这也是这项2a期试验的主要目的之一。虽然该试验被设计为短期筛选试验，但其治疗周期较短，这不利于准确评估较高剂量semaglutide对吸烟相关指标的影响。若要全面了解这类药物的长期疗效及安全性，就需要开展覆盖更多剂量范围的进一步研究。由于样本量有限，本研究无法探讨BMI作为调节因素的作用，不过已有初步证据表明，GLP-1RAs可能会根据BMI的不同而影响人们的饮酒习惯，因此这一因素值得在未来研究中加以关注。此外，本研究选择的是那些非主动寻求治疗的吸烟者作为研究对象，这种研究方式在药物筛选试验中较为常见，但它既有优势也有劣势。虽然这种方式不太适合研究戒烟问题，但对于那些并未尝试戒烟、但接触过GLP-1类疗法的吸烟群体来说，研究他们的情况有助于了解这类药物对吸烟相关指标的实际影响。

总体而言，在这项针对非主动寻求治疗的吸烟者的2a期随机临床试验中，semaglutide单药治疗并未显著改善实验室中的吸烟复发情况，也未降低每周的CPD数值，但它确实减少了实验室中的吸烟量及每周的尼古丁渴望程度，同时还带来了体重和HbA1c水平的下降。鉴于GLP-1类疗法具有降低吸烟者尼古丁渴望程度的潜力，同时还能预防诸如戒烟后体重增加及新发2型糖尿病等负面心血管代谢问题，因此这类疗法很可能会对吸烟者产生实际的临床益处。虽然未来的试验结果将进一步明确GLP-1类疗法在戒烟方面的效果，但已有证据表明，这类疗法具有降低心血管风险的作用，这也是semaglutide能够被批准用于预防肥胖患者发生严重心脏疾病的原因。因此，即便不考虑戒烟效果，GLP-1类疗法也可能为吸烟者带来多方面的益处。考虑到吸烟者患心血管疾病的几率很高，而且大多数人即使尝试戒烟也难以长期坚持，这一可能性显得尤为重要。从这个角度来看，未来的研究应探讨GLP-1类疗法对吸烟人群的长期心脏代谢益处，以及其在戒烟与否的背景下对发病率和死亡率的影响。