《Frontiers in Aging Neuroscience》：Triglyceride-glucose index is associated with cerebral small vessel disease-related motor impairment in Parkinson’s disease: a mediation analysis
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背景：脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）可能加重帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的运动和认知障碍，但外周代谢性炎症是否介导这一关联尚不清楚。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride
背景：脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）可能加重帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的运动和认知障碍，但外周代谢性炎症是否介导这一关联尚不清楚。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数作为胰岛素抵抗的替代指标，已被证明与CSVD和神经退行性变相关。本研究探讨了TyG指数是否在统计学上解释了CSVD负担与PD运动或认知缺陷之间的关联。方法：这项回顾性横断面研究纳入了362例PD患者。采用4点量表评估CSVD负担。分别使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part III, MDS-UPDRS III）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估运动和认知功能。进行了Spearman相关分析和中介分析，调整了年龄、性别、教育程度、高血压、糖尿病和左旋多巴等效日剂量。进行敏感性分析以评估结果的稳健性和特异性。结果：CSVD负担与MDS-UPDRS III呈正相关（总效应=2.309, 95% CI [0.463, 4.155, p=0.014]），与TyG指数呈负相关（a=?0.067, p=0.025）。TyG指数与MDS-UPDRS III呈负相关（b=?6.561, p<0.001）。间接效应为0.441（95% CI [0.048, 0.958]），占总效应的19.1%。这种中介效应是TyG所特有的，四个替代性炎症指标均未显示显著效应。额外调整病程和Hoehn-Yahr分期的分析证实了结果的稳健性[间接效应=0.288, 95% CI (0.019, 0.687)]。单独的空腹甘油三酯或葡萄糖均未中介该效应。未发现对认知功能的中介作用。结论：TyG指数通过负向-负向通路在统计学上部分解释了CSVD与PD运动功能之间的关联，提示了一个假设生成的代谢靶点，有待前瞻性研究验证。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，主要影响65岁以上人群，预计到2050年将对患者、照护者和社会构成日益严峻的公共卫生挑战。进行性运动和认知障碍是PD的突出临床特征，但其严重程度和进展速率在个体间差异显著。累积证据表明，脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）作为一种常见的年龄相关血管病理改变，可能加剧这种异质性。CSVD负担较高的PD患者常表现出更严重的运动和认知障碍，尤其是步态和姿势不稳，以及认知快速下降。然而，CSVD与PD中运动及认知障碍之间的机制通路仍知之甚少。外周炎症和胰岛素抵抗被认为与CSVD和神经退行性变相关，提示这些因素可能介导血管-神经相互作用。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数，由空腹甘油三酯和葡萄糖水平计算得出，是胰岛素抵抗的有效替代指标。既往研究表明，在健康个体和2型糖尿病患者中，较高的TyG指数与更大的CSVD负担相关。然而，在PD患者中出现了矛盾性发现：近期研究报告TyG指数与认知障碍呈负相关，而研究人员的前期工作显示，较低的血清甘油三酯水平（进而导致较低的TyG指数）与更严重的运动障碍相关。这种反转可能提示PD中存在疾病特异性的代谢转变，其中低TyG指数反映的是疾病相关的营养不良或能量耗竭，而非代谢健康。尽管存在这些平行证据，尚无研究直接探讨TyG指数是否中介CSVD对PD运动和认知障碍的影响。传统的双变量相关性无法明确判断CSVD是否通过改变代谢-炎症状态发挥有害效应。因此，研究人员进行了正式的中介分析，以检验TyG指数是否在统计学上解释了CSVD负担与PD患者运动功能障碍之间的关系。作为次要目标，研究人员探讨了这一通路是否延伸至认知障碍，以评估功能域特异性。该研究发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。
该研究采用回顾性横断面设计，纳入2019年1月至2022年9月于首都医科大学附属北京天坛医院神经内科住院的362例PD患者。主要关键技术方法包括：1）CSVD负担评估：基于MRI特征（白质高信号、腔隙、基底节区扩大的血管周围间隙、微出血）采用4点量表评分；2）运动功能评估：使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS III）；3）认知功能评估：使用蒙特利尔认知评估（MoCA），并根据教育水平进行校正；4）实验室指标：检测空腹甘油三酯和葡萄糖，计算TyG指数（ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹葡萄糖(mg/dL)/2]），并计算全身免疫-炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和中性粒细胞-高密度脂蛋白胆固醇比值（NHR）作为替代炎性指标；5）统计分析：采用Spearman相关分析及Hayes PROCESS宏程序（Model 4，5000次Bootstrap重抽样）进行中介分析，调整年龄、性别、教育年限、高血压、糖尿病及左旋多巴等效日剂量（LEDD）等协变量，并进行多项敏感性分析（包括替代炎性指标、CSVD负担二分法、额外调整BMI、病程及Hoehn-Yahr分期等）。
**3.1 患者特征：** 根据CSVD负担中位数将患者分为低负担组（≤1分）和高负担组（>1分）。与低负担组相比，高负担组年龄更大、教育水平更低、高血压患病率更高、甘油三酯水平更低，且SIRI和NLR水平更高（均p<0.05）。两组在性别、糖尿病史、病程、Hoehn-Yahr分期、LEDD、MDS-UPDRS III及MoCA评分上的差异未达统计学显著性。
**3.2 Spearman相关分析：** CSVD负担与MDS-UPDRS III呈正相关（r=0.122, p=0.022），与MoCA呈负相关（r=?0.128, p=0.019），与TyG指数呈负相关（r=?0.106, p=0.043）。TyG指数与MDS-UPDRS III呈负相关（r=?0.192, p<0.001），但与MoCA无显著相关（r=?0.013, p=0.810）。这些结果支持进一步进行运动功能的中介分析。
**3.3 运动功能中介分析：** 采用PROCESS Model 4进行中介分析，结果显示CSVD负担对MDS-UPDRS III的总效应显著（B=2.309, 95% CI [0.463, 4.155], p=0.014）。CSVD负担与TyG指数呈负相关（a=?0.067, 95% CI [?0.126, ?0.008], p=0.025），TyG指数与MDS-UPDRS III呈负相关（b=?6.561, 95% CI [?9.985, ?3.136], p<0.001）。间接效应为0.441（95% CI [0.048, 0.958]），排除零，表明存在统计学显著的部分中介效应。直接效应在控制TyG指数后仍显著（c’=1.868, 95% CI [0.045, 3.691], p=0.045），中介比例为19.1%。
**3.4 敏感性分析：** 当用SII、SIRI、NLR和NHR替代TyG指数时，均未观察到显著的间接效应（所有Bootstrap 95% CI均包含零）。将CSVD负担二分为低和高组后，经TyG指数的间接效应不再显著[间接效应=0.657, 95% CI (?0.125, 1.744)]。额外调整BMI后，中介效应仍显著[间接效应=0.397, 95% CI (0.019, 0.935)]，中介比例为17.4%。额外调整病程和Hoehn-Yahr分期后，间接效应仍显著[间接效应=0.288, 95% CI (0.019, 0.687)]。单独以空腹甘油三酯或葡萄糖作为中介变量时，均未显示显著间接效应（甘油三酯：0.227, 95% CI [?0.017, 0.603]；葡萄糖：0.050, 95% CI [?0.048, 0.260]）。反向中介模型（MDS-UPDRS III→M→CSVD负担）中，TyG指数的间接效应不显著[0.0012, 95% CI (?0.0001, 0.0028)]。
**3.5 认知功能次要分析：** 由于TyG指数与MoCA无显著相关，未进行正式的中介分析。为透明起见，仍应用了中介模型，未观察到显著间接效应（间接效应：0.013, 95% CI [?0.048, 0.091]）。
在讨论中，研究人员总结认为，该研究首次直接评估了TyG指数在PD中CSVD-运动关联中的中介作用。结果显示TyG指数部分统计上解释了CSVD负担与运动障碍之间的关联，遵循负向-负向通路：较高的CSVD负担与较低的TyG指数相关，而较低的TyG指数又与更严重的运动功能障碍相关。这一看似反直觉的方向性在PD代谢背景下得到了解释：随着疾病进展，PD患者常出现分解代谢状态（如营养不良、肌少症、体重下降），这些状态与更严重的运动症状直接相关；同时，CSVD可能独立增加营养不良和肌少症风险，从而加速营养衰退和肌肉丢失，降低甘油三酯和血糖水平，进而降低TyG指数。此外，CSVD可能通过慢性低灌注损害中枢胰岛素信号，并通过全身炎症或神经内分泌失调促进外周分解代谢，导致中枢代谢功能障碍和外周低TyG指数，进一步减少脑能量底物供应，加重黑质纹状体通路损伤，恶化运动症状。中介效应特异性于TyG指数，而非一般炎症指标，提示代谢-胰岛素抵抗通路而非单纯炎症是关键。对认知功能无中介效应，表明该通路具有功能域特异性。研究局限性包括：回顾性横断面设计无法推断因果；缺乏营养状态、他汀使用、饮食摄入、体力活动水平及PD运动亚型等详细数据；MoCA作为全球认知筛查工具可能缺乏对特定认知域细微缺陷的敏感性；数据来源为常规临床资料，可能存在偏倚。结论：总之，该研究发现TyG指数通过负向-负向通路在统计学上部分解释了CSVD负担与PD运动障碍之间的关联。作为一种简单且廉价的生物标志物，TyG指数可能反映与CSVD相关运动障碍相关的可修饰代谢通路，为未来干预研究提供假设生成靶点。有必要进行前瞻性纵向研究和干预性试验以证实这些发现，并探索靶向代谢通路能否改善CSVD相关运动障碍。
