皮肤ALK融合间质性肿瘤谱系的扩展：一例具有独特组织学特征的病例

《The American Journal of Dermatopathology》：Expanding the Spectrum of Cutaneous ALK Fusion Mesenchymal Tumors: A Case with Unique Histological Features

　　摘要：基因组重排导致间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的持续激活，这种机制已被证实是多种来源的肿瘤的驱动因素，包括间质性肿瘤。炎症性肌纤维母细胞瘤和上皮样纤维组织细胞瘤是皮肤及皮下组织中典型的由ALK驱动的肿瘤。然而，最新研究发现了其他与炎症性肌纤维母细胞瘤和上皮样纤维组织细胞瘤不同的ALK重排间质性肿瘤，这些肿瘤在形态、临床表现及恶性潜能方面存在差异。这类肿瘤通常同时表达CD34和S100蛋白，不表达SOX10，且由于其形态特征具有多样性，因此在组织学上难以诊断。本文描述了一例具有EML4-ALK融合的间质性肿瘤，其组织学表现为规则的多边形上皮样细胞紧密嵌套生长，间质极少，血管不明显，有丝分裂活性低，且无坏死现象。该病例的特征与现有文献中的描述不符，进一步拓展了ALK重排间质性肿瘤的免疫组织学范畴。

引言：基因组结构重排可引发间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白的持续激活与过度表达，这一过程是通过诱导该蛋白的胞内结构二聚化及自磷酸化实现的，此类现象已在多种肿瘤中被发现，包括上皮性肿瘤、黑色素细胞肿瘤以及间质性肿瘤。炎症性肌纤维母细胞瘤和上皮样纤维组织细胞瘤是两种常见的由ALK融合驱动的皮肤间质性肿瘤。除此之外，还有其他ALK重排间质性肿瘤的报告，这些病例进一步体现了该类肿瘤在临床表现、发病部位（包括皮肤）、免疫组化特征及组织学表现上的多样性。大多数这类肿瘤同时表达CD34和S100抗体，而不表达SOX10蛋白。本文报道了一例年轻男性患者所患的具有ALK融合的皮肤肿瘤，其组织学及免疫组化特征与已有报道的ALK相关皮肤肿瘤有所不同。

病例报告：一名14岁男孩因右上背出现一个大小为15×15毫米的柔软、紫红色、囊状病变，且病程约5个月、生长迅速而来院就诊（图1）。其既往病史无特殊。该病变经手术切除后送检进行组织病理学分析。镜下可见肿瘤基底边界清晰，向浅表皮下组织延伸，边缘有压缩性的纤维组织环绕（图2）。表皮层无显著变化，也无环状增生现象。肿瘤由规则的多边形上皮样细胞紧密嵌套组成，细胞质边界清晰，间质极少，无黏液变。肿瘤细胞形态均匀，核呈圆形至椭圆形，染色质呈囊泡状，核仁不明显，细胞质为透明至略带颗粒状的嗜酸性物质。核大小差异较小，无明显的核多形性。有丝分裂活性较低，每10个高倍视野中仅有2个有丝分裂象。肿瘤内的血管以小血管为主，管腔塌陷，偶尔可见较大的不规则薄壁血管，且无血管周围玻璃样变。无显著炎症反应或坏死现象（图2、图3）。免疫组化检测显示，病变细胞对CD10和波形蛋白呈阳性反应，而对SOX10、S100、HMB45、Melan-A、CD34、CK-AE1/3、CD68、EMA、平滑肌肌动蛋白及p63均呈阴性。肿瘤细胞对ALK1呈强阳性且分布广泛（图4）。后续通过大规模下一代测序技术（TSO500，Illumina，加利福尼亚州圣地亚哥）进行的分子检测确认存在EML4-ALK融合，未发现其他致病性基因组变异（图4）。综合免疫组织学及分子检测结果，该肿瘤属于“ALK重排间质性肿瘤”。鉴于此类肿瘤的临床经验有限，其生物学特性尚不明确，因此对原手术部位进行了保守性再次切除，切除标本未见肿瘤残留。随访约18个月后，未发现局部复发或转移迹象。

讨论：本文报道了一例具有常见EML4-ALK融合的皮肤间质性肿瘤，但其组织学及免疫组化特征较为独特。该肿瘤的特点包括：中等大小的上皮样细胞紧密嵌套生长，边界清晰；无黏液变或玻璃样变间质；无炎症浸润或相关的表皮改变；免疫表型也不典型。这些特征使其区别于已有的、研究较为充分的ALK驱动的皮肤间质性肿瘤，如上皮样纤维组织细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤，以及新分类的非上皮样纤维组织细胞瘤/炎症性肌纤维母细胞瘤类型。炎症性肌纤维母细胞瘤的特征为肌纤维母细胞呈束状或贮脂细胞样增殖，细胞核呈卵圆形至渐细状，细胞质含少量嗜酸性物质，其间散在较大的节状细胞。肿瘤间质多为黏液样，伴有血管，还存在不同程度的淋巴浆细胞炎症反应。这类肿瘤在免疫组化中通常表达SMA和/或desmin蛋白，而S100和CD34蛋白呈阴性。上皮样纤维组织细胞瘤的特征为细胞呈结节状增殖，细胞饱满且形态均匀，核较大，核仁清晰，细胞质含大量嗜酸性物质，通常伴有表皮环状增生，以及病灶内及周围的众多血管。间质可能出现玻璃样变和黏液变，这类肿瘤对EMA的阳性表达程度不一，而细胞角蛋白、SMA、desmin、CD34及S100蛋白则始终呈阴性。非上皮样纤维组织细胞瘤/炎症性肌纤维母细胞瘤类型的ALK融合肿瘤在临床表现和组织学特征上多样，其细胞形态可为梭形、星形、原始型或上皮样，通常伴有丰富的血管和黏液样间质，有时还存在特征性的间质及血管周围玻璃样变。这类肿瘤在免疫组化中通常对S100和CD34呈阳性，而对SOX10呈阴性。在具有ALK融合的间质性肿瘤中，已有研究表明多种基因可作为融合伴侣，包括EML4、AK5、CLIP1、CLTC、DCTN1、ERCI、FLNA、FMR1、HMBOX1、KLC1、MYH10、PLEKHH2、PRRC2B、PPP1CB、STRN、TIMP3和VCL2等；不过，如同本例所示，约20%的病例为ALK与EML4的融合所致。与其他由激酶融合驱动的间质性肿瘤，如NTRK1、2、3、ROS1及BRAF融合相关的肿瘤类似，“ALK重排间质性肿瘤”的临床表现多样，可累及皮肤、浅表/深层软组织、腹膜后区域及鼻腔，其生物学行为从临床良性/惰性肿瘤到侵袭性肉瘤不等，具体取决于细胞密度、细胞异型性程度、有丝分裂活性以及是否存在坏死等现象。虽然目前仍难以准确预测ALK重排间质性肿瘤的临床行为，但已有大量病例在经过彻底手术切除后未出现肿瘤复发或转移。不过，也有少数病例表现出侵袭性临床特征，出现局部复发和远处转移。本例中的肿瘤组织学表现较为温和，有丝分裂活性低，无显著细胞异型性或坏死，因此推测其恶性潜能较低。鉴于目前可用于准确预测其生物学行为的临床病理学数据有限，建议对手术部位进行再次切除，以降低局部复发的风险。总之，本案例扩展了ALK融合驱动的皮肤间质性肿瘤的形态学范畴。随着具有激酶融合的肿瘤在组织学及免疫组化方面的研究不断深入，病理学家应考虑到这种可能性，尤其是对于那些由形态均匀的单形细胞构成的间质性肿瘤，因为这类肿瘤很难用现有的免疫组织学分类方法进行归类。首先可通过免疫组化检测常见的激酶融合类型（ALK1、NTRK1、2、3及ROS1），若结果不确定，则可进一步采用更全面的分子检测方法，如下一代测序融合基因 panel检测。