急性缺血性卒中静脉溶栓后短期结局预测的多标志物联合模型：一项回顾性研究

《Frontiers in Medicine》：A multimarker panel for predicting short-term outcome after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke: a retrospective study

　　

摘要
目的：评估联合静脉溶栓（IVT）后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、全身免疫炎症指数（SII）、基线血糖（Glu）及血浆尿酸（UA）的多标志物组合对急性缺血性卒中（AIS）患者短期神经功能预后的预测效能。
方法：本单中心回顾性队列研究纳入2021年1月至2021年12月间在成都市第二人民医院接受IVT的132例连续性AIS患者。研究人员收集了临床人口学特征、实验室参数、入院时NIHSS评分（NIHSS1）及溶栓后即刻NIHSS评分（NIHSS2）。采用90天改良Rankin量表（mRS）将患者分为预后良好组（mRS 0–2）和预后不良组（mRS 3–6）。通过单因素和多因素logistic回归分析确定预后不良的独立危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析、校准评估和决策曲线分析来评价并比较单一及联合标志物的预测性能。进行亚组和敏感性分析以验证模型稳健性。
结果：在纳入的132例患者中，55例（41.67%）在90天时预后不良。多因素logistic回归分析确定NIHSS2评分（OR = 1.317，95%CI：1.092–1.588，P = 0.004）、基线Glu（OR = 1.389，95%CI：1.083–1.781，P = 0.010）、UA（OR = 1.008，95%CI：1.001–1.014，P = 0.028）和SII（OR = 1.001，95%CI：1.000–1.002，P = 0.039）为预后不良的独立危险因素。纳入这四项指标的联合模型表现出优越的预测性能，曲线下面积（AUC）为0.928（95%CI：0.870–0.966，P < 0.001），灵敏度为98.18%，特异度为72.73%，约登指数为0.709。联合模型显著优于单一预测因子：UA（Z = 5.276，P < 0.001）、SII（Z = 4.031，P < 0.001）、基线Glu（Z = 3.595，P < 0.001）及单独NIHSS2（Z = 2.124，P = 0.034）。校准评估显示拟合良好（Hosmer-Lemeshow χ² = 6.847，P = 0.553），决策曲线分析证实了在10–80%阈值概率范围内的净临床获益。亚组分析显示在年龄、性别、卒中严重程度和溶栓药物亚组中均表现出一致的优越性能（AUC范围：0.91–0.95）。留一法敏感性分析证实每个生物标志物均向联合模型贡献了独特的预后信息。
结论：结合溶栓后NIHSS评分、SII、基线Glu和UA的多标志物联合模型为AIS患者IVT后短期神经功能预后提供了一种简便、易获取且高效的预测方法。联合评估较单一标志物显著提高了预测准确性，支持其在早期风险分层和个体化治疗决策中的潜在临床应用价值。然而，在推荐常规临床应用之前，这些发现需经前瞻性多中心验证。

论文解读

**研究背景与问题**

急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，给医疗系统和家庭带来沉重社会经济负担。尽管静脉溶栓（IVT）是AIS早期再灌注治疗的金标准，但仍有30–50%的患者无法获得良好功能结局，且6–10%发生症状性颅内出血。准确预测溶栓后神经功能预后对临床决策至关重要，但现有预测模型如ASTRAL评分、iScore等AUC多在0.76–0.80之间，部分模型需依赖特殊实验室检测（如和肽素、NT-proBNP等），限制了广泛临床应用。本研究旨在探索一种结合临床评分与常规实验室指标的简便多标志物组合，以提高AIS患者IVT后短期预后预测的准确性。

**研究设计与方法**

这是一项单中心回顾性队列研究，纳入2021年1月至12月在成都市第二人民医院接受IVT的132例连续性AIS患者。研究人员收集患者临床资料、实验室参数及NIHSS评分，以90天mRS评分作为预后结局（mRS 0–2为预后良好，mRS 3–6为预后不良）。通过单因素和多因素logistic回归分析确定独立危险因素，采用ROC曲线、校准分析、决策曲线分析评价模型性能，并进行亚组和敏感性分析。样本量为132例，其中55例（41.67%）预后不良，事件每变量比（EPV）为13.75:1，满足统计要求。

**主要结果**

**基线特征比较**：预后不良组患者年龄更大（73.80±13.56 vs 68.83±12.41岁，P=0.031），房颤比例更高（43.64% vs 12.99%，P=0.004），起病至用药时间更长（178 vs 145分钟，P=0.040）。实验室指标方面，预后不良组中性粒细胞计数更高、淋巴细胞计数更低、尿酸（UA）水平更高（414.07±110.24 vs 343.21±106.72 μmol/L，P<0.001）、肌酐更高、SII显著升高（1107 vs 488 ×10⁹/L，P<0.001）、基线血糖更高（7.73±2.41 vs 5.82±2.12 mmol/L，P<0.001）。NIHSS1和NIHSS2评分在预后不良组均显著更高（15 vs 4，14 vs 2，均P<0.001）。

**独立危险因素分析**：多因素logistic回归分析确定四项独立危险因素：（1）NIHSS2评分（OR=1.317，95%CI：1.092–1.588，P=0.004），每增加1分，预后不良风险增加31.7%；（2）基线血糖（OR=1.389，95%CI：1.083–1.781，P=0.010），每升高1 mmol/L风险增加38.9%；（3）尿酸（OR=1.008，95%CI：1.001–1.014，P=0.028），每升高10 μmol/L风险增加8.3%；（4）SII（OR=1.001，95%CI：1.000–1.002，P=0.039），每增加100单位风险增加10.5%。NIHSS1、年龄、房颤等在多因素模型中失去显著意义，提示其效应由其他变量介导。

**预测性能比较**：ROC曲线分析显示，NIHSS2单独AUC最高（0.883），基线Glu为0.797，SII为0.770，UA最低（0.680）。联合模型AUC达0.928（95%CI：0.870–0.966），灵敏度98.18%，特异度72.73%，约登指数0.709。DeLong检验证实联合模型显著优于所有单一标志物（均P<0.05）。

**模型校准与临床效用**：Hosmer-Lemeshow检验χ²=6.847，P=0.553，校准良好。风险分层显示98%的预后良好患者被正确分入低/中风险组，97%的预后不良患者被分入高/极高风险组。决策曲线分析表明，在10–80%阈值概率范围内，联合模型较“全部治疗”或“全部不治疗”策略提供正向净获益。

**亚组与敏感性分析**：按年龄（<75岁AUC=0.933，≥75岁AUC=0.919）、性别（男0.931，女0.923）、溶栓药物（阿替普酶0.929，尿激酶0.925）、卒中严重程度（NIHSS1≤7为0.914，>7为0.941）、糖尿病状态（糖尿病0.952，非糖尿病0.923）分层，模型AUC均>0.91。留一法分析显示，移除NIHSS2导致AUC降幅最大（ΔAUC=0.018），其次为基线血糖（0.015）、SII（0.012）、UA（0.008），但剩余三标志物模型AUC仍在0.910–0.920之间，证实每个标志物均提供独特信息。

**讨论与结论**

本研究构建的联合模型将临床神经功能（NIHSS2）、全身炎症（SII）、代谢应激（基线Glu）和氧化应激/血管健康（UA）四个互补领域整合，AUC较单一标志物提高0.045–0.248。NIHSS2作为最强预测因子，反映了初始严重程度和早期治疗反应；SII整合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板，反映神经免疫平衡；基线血糖代表代谢应激和治疗抵抗；UA则反映氧化应激和血管风险负担。该模型显著优于既往ASTRAL（AUC≈0.76）、iScore（≈0.77）及生物标志物增强模型（0.79–0.80），且仅使用常规可获取指标，具有较强临床实用性。局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限、未纳入神经影像参数及动态生物标志物变化。研究结论认为，该多标志物联合模型为AIS患者IVT后短期预后提供了简便高效的预测工具，但需前瞻性多中心验证后方可推荐常规临床应用。