闭环生物电子阻滞星状神经节减少神经递质释放并改善程序性心室起搏后的恢复

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Closed-loop bioelectronic block of stellate ganglia reduces neurotransmitter release and improves recovery following programmed ventricular pacing

　　

摘要引言：自主神经系统通过交感神经与副交感神经活动的精细平衡调控心脏功能。心肌梗死后，慢性交感神经过度激活破坏了这种平衡，增加了心律失常形成，并加剧了心脏功能障碍。目前的治疗方法，如药物、手术交感神经切除术和消融术，要么是全身性的、不可逆的，要么是不可调节的，这凸显了对靶向性、适应性干预措施的需求。方法：研究人员展示了一种闭环模糊逻辑控制器，该控制器利用通过快速扫描循环伏安法（fast-scanning cyclic voltammetry, FSCV）实时测量的去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）作为反馈信号，驱动椎旁交感神经链的直流电（direct current, DC）神经阻滞，在健康（n=6）和慢性梗死（n=5）雄性约克夏猪中实现分级、按需减少心脏NE释放。结果：控制器引导的阻滞在两种动物模型中均显著降低了目标设定点33%和66%处的峰值和持续NE释放，并相应改善了起搏后左心室收缩压的恢复。讨论：这些发现确立了生物电子闭环交感神经阻滞作为手术交感神经切除术的一种可行、可逆的替代方案。通过提供电阻滞以创建“按需交感神经切除术”，可以实时管理难治性室性心律失常和梗死后交感神经失调，消除副作用，提供最终的患者特异性治疗。

**论文解读：闭环生物电子阻滞星状神经节减少神经递质释放并改善程序性心室起搏后的恢复**

**研究背景与问题**
自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）通过交感与副交感活动的精细平衡调控心脏功能。心肌梗死（myocardial infarction, MI）后，慢性交感神经过度激活破坏了这一平衡，增加心律失常形成并加剧心脏功能障碍。现有治疗如药物（全身性、副作用多）、手术交感神经切除术（stellectomy）或射频消融（不可逆、不可滴定）均存在局限，亟需靶向性、可逆、可调节的干预手段。神经调控疗法（neuromodulation）尤其是闭环控制（closed-loop control）能实时响应生理变化，而电神经阻滞（electrical nerve block, ENB）可快速、可逆地降低神经活动，有望实现“按需交感神经切除术”。去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）作为交感神经递质，其实时测量可通过快速扫描循环伏安法（fast-scanning cyclic voltammetry, FSCV）实现，为闭环控制提供反馈信号。

**研究目的与意义**
本研究旨在验证闭环模糊逻辑控制器（fuzzy logic controller, FLC）驱动直流电（direct current, DC）神经阻滞，以实时按需降低心脏NE释放，并评估其对心脏功能恢复的影响。论文发表在《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》。该研究为生物电子闭环交感神经阻滞作为手术交感神经切除术的可逆替代方案提供证据，有望实现难治性室性心律失常与梗死后交感失调的实时管理。

**主要关键技术方法**
研究人员使用5只慢性梗死（MI）和6只健康雄性约克夏猪（Yorkshire pigs, 50–60 kg），在慢性梗死动物中通过左前降支冠状动脉栓塞制作梗死模型并恢复6周。终末实验中，采用FSCV（铂丝电极，-0.5至+1.2 V锯齿波）实时测量心肌NE，电容免疫探针（capacitive immunoprobe, CI）测量神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）。直流电神经阻滞通过碳分离界面神经电极（carbon separated-interface nerve electrode, CSINE）施加于T1-T2水平椎旁交感链，阻滞阈值通过刺激T2-T3并观察心率变化确定。闭环控制器基于模糊逻辑，以FSCV测量的NE为反馈，设定33%和66%的NE减少目标。干扰通过右心室程序性起搏（programmed pacing, PP）诱发交感兴奋。

**研究结果**

**3.1 超声心动图梗死大小**
超声心动图显示，MI动物的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）显著低于健康对照（51.49%±11.0% vs. 65.9%±5.0%, P<0.03），左心室舒张末期内径（LVIDd）和收缩末期内径（LVIDs）均显著增大，前壁舒张期厚度显著变薄，表明MI导致心脏结构与功能受损。

**3.2 控制器测量的NE释放**

**3.2.1 试验数据**
在健康与MI动物中，控制器均能识别NE达到设定点并上调阻滞电流。图2显示，阻滞试验中NE电流轨迹被控制在设定点附近，均值曲线显示有效抑制。

**3.2.2 NE峰值电流**
两种动物模型中，无阻滞与33%减少（健康P=0.0049；MI P=0.0073）及无阻滞与66%减少（健康P=0.0022；MI P=0.0058）之间均存在显著差异，但33%与66%减少之间无显著差异（健康P=0.0967；MI P=0.3299）。健康与MI动物在各设定点间无显著差异。

**3.2.3 平均NE电流与稳定值**
平均电流（起搏期间均值）在健康动物中所有设定点间均显著差异（无阻滞vs.33% P=0.0033；无阻滞vs.66% P=0.0022；33%vs.66% P=0.0049），MI动物中无阻滞与阻滞试验间显著差异，但33%与66%之间无显著差异（P=0.1044）。稳定值（起搏最后30秒均值）在健康动物中所有设定点间均显著差异，MI动物中无阻滞与阻滞试验间显著差异，但33%与66%间无显著差异。健康动物控制更稳健，MI动物66%设定点控制效果不足（可能需双侧阻滞）。

**3.3 辅助NE与NPY数据**
非控制器电极的NE和NPY测量在阻滞与未阻滞试验间无显著差异，可能因信号较小或电极间高变异性。

**3.4 阻滞电流**
阻滞电流（以阻滞阈值百分比%BT表示）在33%与66%减少试验间，当并合两组动物时呈显著差异（P=0.0059），但健康与MI动物间无显著差异。少数试验仅需极低阻滞电流即可达到33%减少。

**3.5 心脏功能数据**

**3.5.1 左心室压力**
起搏后左心室收缩压（left ventricular systolic pressure, LVSP）变化：健康与MI动物在各设定点间均显著差异（无阻滞P=0.0033；33% P=0.0152；66% P=0.0345）。无阻滞与66%减少试验间，健康（P=0.0298）和MI（P=0.0230）动物均显著差异。LVSP恢复时间：MI动物中无阻滞与66%减少试验间显著差异（P=0.0058），66%减少恢复更快。健康动物中无显著差异。

**3.5.2 心率**
起搏后心率变化及恢复时间在各组间均无显著差异，可能因心房儿茶酚胺释放未受控制或单侧阻滞局限性。

**讨论总结**
讨论部分指出，闭环控制方案在控制电极处实现了稳健的NE降低，健康动物控制效果优于MI动物（MI动物66%减少未达显著差异），可能需双侧阻滞。峰值NE电流分析显示阻滞能显著降低峰值，但两设定点间无差异，可能与控制器设计（仅在达到设定点后开启阻滞）有关，未来可优化响应时间。阻滞电流量符合预期，但高电流可能干扰测量。全局控制（非控制器电极）效果不佳，NE和NPY的局部与全局异质性明显，可能因神经支配差异或单侧阻滞局限。功能效应方面，LVSP改善显著（特别在66%阻滞时），但心率无显著变化，可能与心房未控制有关。NPY释放因起搏诱导不足，未显示显著差异，但异质性降低可能具抗心律失常意义。

**研究结论翻译**
Pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators are closed-loop devices that can detect arrhythmias and apply stimulation to correct them; unfortunately, by nature of their direct stimulation of the heart, they are unable to prevent arrhythmia formation. Both medications and surgical sympathectomy have been used to abate the increased sympathetic activity following MI and refractory ventricular arrythmias (Fukuda et al., 2015; Hadaya and Ardell, 2020), with sympathectomies, a procedure that removes the lower third of the stellate ganglia through the T4 level of the paravertebral chain, becoming increasingly common for the management of chronic ventricular tachycardia (Dusi et al., 2022; Shivkumar and Zipes, 2022). Bioelectronic nerve blocks have been shown to be able to produce similar effects to sympathectomy, but in a temporary and reversible manner (Buckley et al., 2017; Chui et al., 2017; Hadaya et al., 2022; Vrabec et al., 2024). By modulating the neural inputs to the heart, we aim to create a closed-loop therapy that can predict the onset of arrhythmias before they happen, so that there is no need to apply a cardioversion shock to the patient. Future works investigating this therapy should investigate long-term efficacy and safety of this treatment in awake, mobile animals, and compare the effects of unilateral block against bilateral block of the sympathetic chain. Closed-loop control of this electrical nerve block could provide an “on-demand sympathectomy,” blocking sympathetic activity only when it is needed, once adverse changes in cardiac function are predicted or seen. This could limit the frequency and severity of the side effects from surgical sympathectomies, improving patient outcomes while not compromising on the efficacy of the treatment.

翻译：起搏器和植入式心律转复除颤器是闭环设备，可检测心律失常并施加电刺激进行纠正；但遗憾的是，由于它们直接刺激心脏，无法预防心律失常的形成。药物和手术交感神经切除术已被用于减轻MI后和难治性室性心律失常中增高的交感活动（Fukuda et al., 2015; Hadaya and Ardell, 2020），其中交感神经切除术（切除星状神经节下三分之一至椎旁链T4水平）在慢性室性心动过速管理中日益常见（Dusi et al., 2022; Shivkumar and Zipes, 2022）。生物电子神经阻滞已被证明可产生与交感神经切除术类似的效果，但具有暂时性和可逆性（Buckley et al., 2017; Chui et al., 2017; Hadaya et al., 2022; Vrabec et al., 2024）。通过调节心脏的神经输入，研究人员旨在创建一种闭环疗法，能在心律失常发生前预测其发作，从而无需对患者实施电复律电击。未来研究该疗法的工作应探讨其在清醒、活动动物中的长期疗效和安全性，并比较单侧阻滞与双侧交感链阻滞的效果。这种电神经阻滞的闭环控制可提供“按需交感神经切除术”，仅在预测或观察到心脏功能不良变化时阻滞交感活动，从而限制手术交感神经切除术副作用的频率和严重程度，在不影响疗效的前提下改善患者预后。