《Frontiers in Microbiology》：Gut-reproduction axis: a new perspective on understanding pelvic inflammatory disease
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在探究全球生育率下降的宏观趋势时，一个常被个体病痛掩盖的病理因素不容忽视：盆腔炎性疾病（Pelvic Inflammatory Disease, PID）。复发性炎症可导致输卵管、卵巢乃至整个盆腔的组织损伤、粘连与瘢痕形成，最终引发严重的盆腔器官后遗症，严重影
在探究全球生育率下降的宏观趋势时，一个常被个体病痛掩盖的病理因素不容忽视：盆腔炎性疾病（Pelvic Inflammatory Disease, PID）。复发性炎症可导致输卵管、卵巢乃至整个盆腔的组织损伤、粘连与瘢痕形成，最终引发严重的盆腔器官后遗症，严重影响女性生活质量。PID的临床诊疗面临诸多挑战，包括治疗方案选择不当、疗程不足及患者依从性差等问题。微生态平衡在维持人体健康中的作用日益受到重视，人体组织器官与微生物构成动态互作系统，在女性生殖功能中发挥关键作用。作为机体重要的微生态系统，生殖道具备相对完善的自然防御功能以抵御感染，但既往关于微生物组与女性生殖健康的研究较少聚焦于PID。肠-生殖轴（gut–reproduction axis）旨在构建整合调控模型，其中肠道菌群稳态对生殖健康至关重要。菌群通过调控激素分泌、炎症反应及免疫稳态等核心通路影响PID的发生。基于动物模型与初步临床研究探讨微生态的作用，将为开发针对PID的微生物组靶向创新诊疗策略奠定坚实理论基础，助力全生命周期女性生殖健康提升。
1 Introduction
盆腔炎性疾病（PID）是女性上生殖道常见感染性疾病，因早期症状隐匿或治疗不彻底，已成为输卵管粘连与阻塞的重要诱因，直接剥夺大量女性的自然生育能力。PID还可能增加卵巢癌发病风险，对生育力及生活质量造成不良影响，显著加重家庭与社会经济负担。研究表明，女性生殖道（Female Reproductive Tract, FRT）呈现微生物连续性分布，乳杆菌属（Lactobacillus spp.）相对丰度从下生殖道至上生殖道逐渐降低。当生殖道防御机制受损或免疫功能下降时，自然保护屏障削弱，致病菌可上行侵袭上生殖道，最终诱发PID。人体微生物组由定植于体内的所有微生物及其遗传物质组成，在免疫调节、代谢平衡维持等过程中发挥关键作用。FRT作为人体重要微生态系统，其菌群失调与妇科疾病间存在互作及因果关系。肠-生殖轴可能通过免疫调节、炎症反应及内分泌互作等多条通路参与PID的发病过程。
2 Overview of PID
PID是一组由上生殖道感染引发的疾病，主要包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢炎、输卵管卵巢脓肿及盆腔腹膜炎。近年来，青少年PID发病率呈上升趋势，已成为全球重大公共卫生问题。淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）、衣原体（Chlamydia spp.）及支原体（Mycoplasma spp.）等病原体感染与PID发生密切相关，不同地区主要致病病原体分布存在差异。FRT菌群是动态平衡系统，通过形成生物膜屏障在预防生殖道感染中发挥重要作用，细菌性混合感染可破坏微生态平衡，诱发PID。
2.1 Pathophysiology of PID
PID的发生发展涉及炎症反应与免疫功能。其病程包括病原微生物感染、宿主免疫系统激活及抗感染因子释放三个阶段，炎症反应是疾病进展的核心环节。白介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）作为促炎因子与PID呈正相关，可改变盆腔微环境，加剧炎症及组织损伤；白介素-2（IL-2）与白介素-6（IL-6）是机体应对炎性损伤产生的炎症因子，其中IL-6是启动炎症反应的关键因子；血清C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）虽对PID诊断有辅助价值，但特异性较低，轻中度病例可呈正常水平；肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）可招募炎症细胞聚集于病灶，加重炎症反应。PID作为一组感染性疾病，与免疫功能失调呈正相关，40岁以上女性复发性PID风险高于年轻女性，可能与免疫功能下降相关。 Toll样受体（Toll-Like Receptors, TLRs）可识别突破物理屏障的微生物组分，在抵御生殖道感染中发挥关键作用，其表达失调可导致病原体清除不足或过度炎症反应，进而引发组织损伤。TLRs通过TLR/核因子-κB（NF-κB）信号通路实现功能，该通路是调控炎症介质表达与释放的核心分子机制。
2.2 The clinical presentation and classification of PID
PID临床表现异质性高，部分患者无症状，部分患者可出现下腹痛、异常子宫出血、排尿困难及发热等症状。盆腔组织长期炎症可导致组织纤维化与粘连，引发输卵管结构与功能异常，造成不可逆生殖损伤；复发性及持续性PID可诱发弥漫性腹膜炎、败血症等炎性并发症。PID患者常伴抑郁、焦虑等负面情绪，严重影响生活质量与身心健康，成年女性抑郁状态与PID患病率存在潜在正相关。妇科检查可见异常阴道分泌物，呈黄色黏液状，部分伴恶臭，宫颈或阴道壁充血明显，严重者呈腹膜刺激征阳性，多数患者存在子宫或附件区压痛及宫颈举痛。临床将PID分为急性与慢性两类：急性PID由病原微生物经阴道侵入子宫内膜及输卵管周围组织，导致局部子宫微循环障碍、神经纤维受压，引发腹痛等症状；慢性PID多由急性PID治疗不彻底迁延而来，病程长且易反复发作。此外，还存在Fitz-Hugh-Curtis综合征、妊娠/哺乳期PID、宫内节育器相关PID、女性生殖器结核性PID及盆腔放线菌病性PID等特异性类型。
2.3 The therapeutic bottleneck in PID
PID临床表现多样，大量患者症状轻微或无典型表现，且致病病原体复杂，加之盆腔解剖结构特殊，导致临床诊疗难度较高。未治疗的PID可能增加人类免疫缺陷病毒传播风险。宫颈分泌物外观正常且阴道分泌物镜检无白细胞时，PID阴性预测值达95%，但阳性预测值仅为17%。腹腔镜诊断准确性较高，但对轻症或无症状PID敏感性较低，且需与异位妊娠、卵巢囊肿蒂扭转、急性阑尾炎、子宫内膜异位症及炎症性肠病等鉴别。由于PID病因及微生物特征尚未完全明确，临床治疗缺乏统一规范，目前以恢复病灶微生态平衡为主要目标，抗生素治疗已取得一定疗效，但淋病奈瑟菌对阿奇霉素的高耐药率在全球范围内日益严重。PID病原体复杂，常存在混合重叠感染，广谱大剂量抗生素长期应用不仅易诱发细菌耐药与继发感染，还会增加不良反应风险。抗生素应用还会破坏盆腔菌群平衡，削弱防御功能，进一步加剧微生态失调，通过宿主-菌群-免疫-炎症轴影响病理进程。明确PID病因与微生物特征、预防发病并规范治疗是临床研究的关键难点。肠-生殖轴调控机制通过构建新型理论框架，将微生物信号整合入PID病理生理网络，为阐明PID病因提供了新视角，也为开发基于微生物组的创新诊疗策略奠定了理论基础。
3 Microbiome
人体微生物组是由共生及致病微生物构成的复杂多样群落，定植于胃肠道、盆腔、腹腔、生殖道及脑等组织器官，包括细菌、真菌、真核生物及病毒，其全部遗传信息总和即为微生物组。微生物组是具有内分泌与免疫调节功能的功能实体，而非单纯细菌集合。人体微生态系统通过复杂代谢网络产生短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）、次级胆汁酸等小分子代谢产物，作为关键信号分子进入循环系统，通过G蛋白偶联受体等通路调控宿主，影响免疫平衡与内分泌稳态，广泛参与多种生理及病理过程。微生物代谢产物不仅维持宿主免疫平衡，还参与内分泌功能调节，调控激素合成、代谢及信号转导，参与全身多系统疾病的发生发展。微生物与宿主的互作涉及能量、物质及遗传信息交换，形成动态平衡。PID的发生可能与菌群失调相关，当机体受内源性或外源性因素干扰导致微生物平衡破坏时，可能参与疾病发病，但其仅为宿主、微生物、行为及环境等多因素中的一环。
3.1 Gut microbiota
肠道菌群（Gut Microbiota, GM）是定植于人与动物体内的复杂微生物生态系统，含1000余种、总量超100万亿的细菌，被称为人体“第二基因组”。GM在宿主与外界因素共同作用下处于动态平衡，对宿主的影响随宿主环境变化而改变。GM中近90%为厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes），其次为放线菌门（Actinobacteria）与变形菌门（Proteobacteria）。GM参与SCFA、维生素合成及脂质、胆汁酸代谢等生理过程，其代谢产物是构建化学屏障的核心。GM代谢产物对免疫调节与抗炎功能至关重要，可维持肠道稳态，有效阻止细菌、内毒素等有害物质进入循环系统及其他组织。GM失调可损伤黏膜屏障，导致全身脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）水平升高及炎症通路激活，影响免疫与代谢稳态，但其与生殖系统功能异常的关联仍需进一步研究。单核细胞受大肠杆菌（Escherichia coli）特异性病原相关分子模式LPS刺激后，可激活miR-92b，通过PI3K/AKT/β-连环蛋白（β-catenin）轴抑制TLR4信号通路，减少TNF-α与IL-6等促炎因子产生。
3.2 Microbiome of the FRT
FRT微生态是人体微生态的重要组成部分，其变化是影响生殖健康的关键因素。FRT分为上、下生殖道，上生殖道包括宫颈管、子宫、输卵管及卵巢，下生殖道包括阴道及宫颈外口。FRT存在连续性微生物群落定植，女性上生殖道并非“无菌”环境，其细菌数量远低于阴道，但多样性高于阴道。生殖道菌群与宿主及环境形成动态平衡，对维持女性生殖健康至关重要。FRT微生物组受种族、环境、月经周期、性生活、药物等多因素影响，激素水平是最核心的影响因素，青春期、月经期、妊娠期及绝经期的微生物群落均发生显著变化。育龄期女性雌激素表达上调、外部干预、性生活过频及阴道分娩等均可影响阴道pH，增加阴道菌群失调风险。FRT微生物组组成各异，通过产生有机酸代谢产物酸化阴道环境是常见保护功能。健康女性阴道、宫颈及宫腔菌群以乳杆菌属（Lactobacillus spp.）为优势菌，是维持菌群生态平衡的核心。Lactobacillus spp.通过产生乳酸、过氧化氢及细菌素抵御或清除有害微生物，抑制病原体生长，其与宿主细胞亲和力强，可阻止其他致病菌黏附定植，还能有效抑制沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）感染性、降低淋病奈瑟菌存活率并抑制大肠杆菌活性。当Lactobacillus spp.水平下降失去优势地位时，其他病原体快速增殖，引发菌群失调与阴道炎，细菌上行感染可导致上生殖道炎症及盆腔组织损伤。生殖道菌群失衡还会损伤黏膜屏障功能，增加其他微生物侵袭风险，加重PID患者痛苦并延长治疗周期。
3.3 Gut-reproduction axis
肠-生殖轴是连接GM与生殖功能的新型概念，指GM与女性生殖系统通过代谢产物、免疫应答、性激素代谢及肠道屏障功能等通路形成的双向调控轴。GM失调与全身及局部盆腔免疫失衡、炎症反应增强及内分泌紊乱相关，可能参与包括PID在内的女性生殖系统疾病的发生发展。GM稳态对生殖健康至关重要，在女性生殖健康全周期均与性激素存在互作。一方面，菌群与女性生殖健康密切相关并产生显著影响；GM失调在动物模型中与SCFA水平降低、LPS水平升高相关。GM及其代谢产物通过调节内分泌稳态、免疫平衡、减轻氧化应激及改善炎症状态影响女性生殖功能。微生物组为深入探究PID病因与机制提供了新视角，在PID诊疗中具有广阔应用前景，也为PID防治提供了新的理论基础。
4 Microbial imbalance in PID
4.1 Imbalance of GM
PID的发生与GM失调相关。肠道屏障稳定性是肠道生理功能的基础，肠道屏障功能异常与炎症性疾病相关，常伴肠通透性增加与菌群易位，触发炎症因子产生与释放。GM失调可损伤肠绒毛，影响肠细胞间连接，使菌群释放的LPS快速入体，激活免疫系统并诱发炎症反应
