《Frontiers in Psychiatry》：Pramipexole treatment and substance use disorder risk in unipolar and bipolar depression: a Swedish nationwide register study
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背景：过去几十年中，支持多巴胺激动剂（DA）普拉克索（pramipexole）作为心境障碍增效治疗策略的抗抑郁疗效的证据不断积累。虽然多巴胺能治疗与行为不良反应相关，但普拉克索治疗与精神科人群中新发物质使用障碍（SUD）之间的关系仍知之甚少。目的：旨在检查累积
背景：过去几十年中，支持多巴胺激动剂（DA）普拉克索（pramipexole）作为心境障碍增效治疗策略的抗抑郁疗效的证据不断积累。虽然多巴胺能治疗与行为不良反应相关，但普拉克索治疗与精神科人群中新发物质使用障碍（SUD）之间的关系仍知之甚少。目的：旨在检查累积普拉克索暴露与单相抑郁或双相障碍个体中新发物质使用障碍之间的关联。方法：研究人员利用瑞典国家登记数据开展了一项全国性队列研究，纳入在专科精神卫生保健中接受治疗且被处方普拉克索的单相抑郁或双相障碍个体（n = 3105）。累积普拉克索暴露被纵向建模并作为时间依赖性变量进行分析。主要结局是在专科医疗登记中识别的新发物质使用障碍。关联采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）进行检查，并按诊断亚组进行分层分析。结果：在整个队列中，高累积普拉克索暴露与新发物质使用障碍风险增加相关（调整后风险比[aHR] 1.51，95%置信区间[CI] 1.02–2.23），而中等暴露与风险升高无关。在分层分析中，双相障碍个体中这一关联尤为显著，高累积暴露与超过两倍的风险增加相关（aHR 2.54，95% CI 1.25–5.16）。在单相抑郁个体中未观察到显著关联。结论：高累积普拉克索暴露与心境障碍个体中新发物质使用障碍风险增加相关，且在双相障碍中观察到最强关联。尽管由于观察性设计无法做出因果推断，但这些发现提示，长期普拉克索暴露可能与某些精神科人群（尤其是双相障碍个体）中物质使用障碍风险增加相关。
**研究背景与问题**
心境障碍（包括单相抑郁和双相障碍）与物质使用障碍（SUD）之间存在高度共病，两者共享神经生物学机制，特别是多巴胺能通路在奖赏加工、动机和强化学习中发挥核心作用。普拉克索（pramipexole）是一种高亲和力D2/D3多巴胺受体激动剂，近年来作为治疗耐药性抑郁症的增效策略，其抗抑郁疗效获得了临床试验和观察性研究的支持。然而，多巴胺能治疗已知与行为不良反应（如冲动控制障碍，包括病理性赌博、强迫性购物等）相关，这些不良反应在帕金森病人群中已有充分记录，但在精神科人群中的证据有限。尽管普拉克索在精神科的应用日益增加，但其暴露与新发物质使用障碍之间的关联仍不清楚。现有临床研究主要关注短期疗效和安全性，随访期较短，且常排除基线存在物质使用障碍的个体，因此难以评估长期成瘾相关结局。为此，研究人员开展了一项基于瑞典国家登记注册的全国性队列研究，旨在探讨累积普拉克索暴露与心境障碍患者中新发物质使用障碍风险之间的关系，并比较单相抑郁和双相障碍之间的差异。该研究发表于《Frontiers in Psychiatry》。
**研究结论与意义**
研究发现，高累积普拉克索暴露与整个队列中新发物质使用障碍风险增加相关（调整后风险比[aHR] 1.51，95% CI 1.02–2.23），且该关联在双相障碍亚组中尤为显著（aHR 2.54，95% CI 1.25–5.16），而单相抑郁亚组中未观察到显著关联。这些发现提示，长期普拉克索暴露可能在某些精神科人群（尤其是双相障碍患者）中增加物质使用障碍风险，但观察性设计无法做出因果推断。该研究强调了在处方多巴胺能药物时需考虑行为成瘾风险，并为临床监测策略提供了支持。
**主要技术方法**
研究人员利用瑞典国家卫生和福利委员会管理的三个全国性登记数据库（2006–2021年）：瑞典处方药登记（PDR）、国家患者登记（NPR）和死因登记（CDR）。纳入标准为：在专科精神卫生保健中至少有一次普拉克索处方（ATC代码N04BC05），且索引日期或之前365天内有单相抑郁（F32-F33）或双相障碍（F30-F31）诊断记录，并同时处方抗抑郁药或锂剂。排除基线有物质使用障碍、帕金森病或运动障碍的患者。最终队列包括3105名患者（78.2%单相抑郁，21.8%双相障碍）。累积普拉克索暴露量通过处方数据计算，并作为时间依赖性变量，按标准化每日剂量（1.0 mg）分为低（<1剂量当量/年）、中（1–<2剂量当量/年）、高（≥2剂量当量/年）三类。主要结局为新发物质使用障碍，定义为NPR中首次出现物质使用障碍诊断（ICD-10 F10-F19）或PDR中首次出现酒精或阿片类药物使用障碍治疗药物。采用Cox比例风险模型（计数过程方法）评估关联，并调整性别、年龄、焦虑障碍共病等协变量，进行整体和亚组分析。敏感性分析排除了仅有一次普拉克索处方的患者，并在双相障碍亚组中计算E值（E-value）评估未测量混杂的稳健性。
**研究结果**
**整体队列分析**
整个队列中位随访6.2年，共20,683人年，12.6%的患者（n=390）发生新发物质使用障碍（发病率18.9/1000人年）。多变量Cox回归显示，高累积普拉克索暴露与物质使用障碍风险显著增加相关（aHR 1.51，95% CI 1.02–2.23，p=0.042），而中等暴露无显著关联（aHR 0.93，95% CI 0.60–1.45，p=0.759）。此外，双相障碍诊断（aHR 1.36，95% CI 1.09–1.71，p=0.007）和焦虑障碍共病（aHR 1.33，95% CI 1.08–1.63，p=0.007）也是独立危险因素，年龄增加则具有保护作用（aHR 0.98/年，95% CI 0.98–0.99，p<0.001）。
**单相抑郁亚组分析**
在2427名单相抑郁患者中，11.9%（n=289）发生物质使用障碍。未观察到显著的剂量-反应关系：中等暴露aHR 1.03（95% CI 0.63–1.67，p=0.916），高暴露aHR 1.23（95% CI 0.76–2.00，p=0.396）。年龄（aHR 0.98，p<0.001）和焦虑障碍（aHR 1.29，p=0.042）是与物质使用障碍风险相关的显著因素。
**双相障碍亚组分析**
在678名双相障碍患者中，14.9%（n=101）发生物质使用障碍。高累积暴露与物质使用障碍风险显著增加相关（aHR 2.54，95% CI 1.25–5.16，p=0.010），中等暴露无显著关联（aHR 0.70，95% CI 0.25–1.92，p=0.490）。该亚组中，年龄增长具有保护作用（aHR 0.98，p=0.012），焦虑障碍共病在未调整模型中显著（uHR 1.65，95% CI 1.12–2.43），但调整后未达统计学意义（aHR 1.44，95% CI 0.96–2.14，p=0.075）。
**敏感性分析**
排除仅有一次普拉克索处方的患者后（n=1050），结果保持一致：双相障碍亚组中高暴露仍与物质使用障碍风险显著相关（aHR 2.28，95% CI 1.07–4.85，p=0.032），单相抑郁亚组无显著关联。E值分析显示，对于双相障碍亚组中高暴露的点估计，E值为4.52，置信下限的E值为1.81，表明需要较大强度的未测量混杂才能完全解释该关联。
**总结讨论**
讨论部分指出，高累积普拉克索暴露与物质使用障碍风险增加之间的关联在双相障碍患者中尤为突出，这与双相障碍本身具有较高的成瘾脆弱性（如更早的物质使用起始、更高的基线物质使用障碍率）一致。双相障碍中多巴胺能敏感性增高可能增强奖赏驱动和去抑制行为，从而增加成瘾风险。此外，仅在较高暴露水平观察到的关联支持成瘾的敏化模型，即重复多巴胺能刺激导致奖赏环路的持久改变。研究还讨论了为何以往临床试验未报告物质使用障碍作为不良结局，可能由于随访期短、样本选择严格以及监测频率高。研究局限性包括：观察性设计无法排除混杂（如疾病严重程度、治疗选择、未测量的临床特征）；治疗指征不确定（约25%患者可能因精神科增效而处方普拉克索，但此比例仅为粗略估计）；双相障碍亚组样本量较小，导致置信区间较宽；结局仅捕捉到专科医疗记录中的物质使用障碍，可能遗漏轻症病例。研究结论强调，这些发现是假设生成性的，需在更详细临床信息的研究中验证。
**研究结论翻译**
总之，在这项全国性心境障碍患者队列中，累积普拉克索暴露与新发物质使用障碍风险增加相关，其中双相障碍患者中观察到最强关联，且主要在高暴露水平呈现剂量-反应模式。尽管这些发现需在进一步研究中确认，但它们强调了在精神科人群中处方多巴胺能药物时需考虑行为和成瘾风险，并支持在临床脆弱群体中加强监测策略。
