阻塞性睡眠呼吸暂停中的双向结构-功能连接耦合重组

《Frontiers in Neuroscience》：Bidirectional structural-functional connectivity coupling reorganization in obstructive sleep apnea

　　

**背景**：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）与广泛的认知和神经功能障碍相关；然而，慢性间歇性缺氧和睡眠碎片化如何重塑大脑结构与功能连接之间的关系仍不清楚。结构-功能连接（structural-functional connectivity, SC-FC）耦合提供了一个多模态框架，用于表征解剖结构（anatomical architecture）与功能通信（functional communication）之间的对应关系。
**方法**：研究人员对50名中度至重度OSA患者和50名匹配的健康对照（healthy controls, HCs）进行了整夜多导睡眠监测（polysomnography）和多模态MRI扫描，包括静息态功能MRI（resting-state functional MRI）和扩散张量成像（diffusion tensor imaging）。基于Brainnetome图谱导出的SC和FC矩阵计算了区域SC-FC耦合。在246个区域中检查了区域SC-FC耦合的组间差异，并与认知和临床指标进行了探索性相关分析。
**结果**：与HCs相比，OSA患者在额叶-岛叶（frontal-insular）、后默认模式（posterior default-mode）、感觉运动（sensorimotor）和视觉（visual）区域表现出显著增加的SC-FC耦合。相反，在颞叶-联想（temporal-associative）、边缘（limbic）和皮层下（subcortical）区域观察到显著降低的SC-FC耦合。额上回（superior frontal gyrus）、楔前叶（precuneus）和岛叶（insula）的SC-FC耦合增加与较差的精神运动警觉性表现相关，包括反应时间延长和失误频率增加。海马（hippocampal）和皮层下区域的耦合降低与夜间缺氧负荷相关，包括睡眠时间低于90%氧饱和度的百分比增加和最低氧饱和度降低。顶下小叶（inferior parietal lobule）耦合与呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）严重程度的相关性较弱。
**结论**：OSA与双向区域SC-FC耦合重组相关，其特征为注意相关系统（attention-related systems）的超耦合（hypercoupling）和边缘-皮层下区域（limbic-subcortical regions）的低耦合（hypocoupling）。这些探索性发现表明，不同的耦合模式可能与OSA的不同临床维度相关，包括警觉性损害（vigilance impairment）和夜间缺氧负荷（nocturnal hypoxic burden）。

**论文解读：阻塞性睡眠呼吸暂停中的双向结构-功能连接耦合重组**

**研究背景与问题**
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见睡眠呼吸障碍，以睡眠中反复上气道塌陷为特征，导致间歇性缺氧、睡眠碎片化和反复生理应激。尽管OSA主要影响呼吸系统，但越来越多的证据表明其对大脑功能和认知有广泛影响，尤其是注意力和警觉性方面的认知功能障碍。既往神经影像学研究显示，OSA与多个脑区（如额叶皮层、岛叶、楔前叶/后扣带回、海马、丘脑、顶叶皮层和枕颞区）以及关键脑网络（如默认模式网络、突显网络、执行-注意网络和视觉网络）的结构和功能异常相关。然而，这些异常模式具有异质性，部分区域表现为连接或活动增加，而另一些区域则表现为减少。更重要的是，大多数研究将结构连接（SC）和功能连接（FC）分开考察，单一模态视角难以阐明OSA相关病理如何重塑脑解剖与功能之间的关系。结构-功能连接（SC-FC）耦合提供了一个多模态框架，通过量化解剖通路与功能通信之间的对应关系，超越传统的单独结构或功能分析。由于OSA涉及慢性间歇性缺氧和反复睡眠中断，其神经效应可能并非全脑一致，不同系统可能表现出不同的结构-功能重组形式。因此，研究人员开展本研究，旨在利用整合SC和静息态FC的多模态框架，探讨OSA患者区域SC-FC耦合的改变，并探索这些改变与临床及认知指标的相关性。该研究发表在《Frontiers in Neuroscience》。

**主要关键技术方法**
研究人员从山东第一医科大学附属省立医院招募了50例中度至重度OSA患者（依据多导睡眠监测PSG确诊，AHI≥15次/h）和50例匹配的健康对照（HCs，AHI<5次/h），所有受试者均完成整夜PSG、精神运动警觉性任务（PVT）及多模态MRI扫描（3T GE MR750，包括静息态功能MRI和扩散张量成像DTI）。基于Brainnetome图谱（246个皮层及皮层下区域）构建FC矩阵（Pearson相关）和SC矩阵（确定性纤维追踪，纤维计数经体积归一化）。区域SC-FC耦合通过多模态预测模型计算：将原始SC矩阵扩展为36个SC衍生加权矩阵（包括最短路径长度、可通信性、搜索信息、路径传递性等），经主成分分析（PCA）保留解释方差>80%的组分（中位数6个），以这些成分为预测变量对每个区域的FC剖面进行多元线性回归，回归预测的FC与实测FC的Pearson相关系数（Fisher z转换后）定义为该区域的SC-FC耦合值。组间比较采用双样本t检验或非参数检验，经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正（q<0.05），并在OSA组内进行探索性相关分析（调整年龄、性别、教育年限和BMI的敏感性分析）。

**研究结果**
**参与者特征**：最终纳入的50例OSA患者与50例HCs在年龄、性别、教育年限上无显著差异（p>0.05）。OSA组BMI、AHI、氧减指数（ODI）、觉醒指数、睡眠时间低于90%氧饱和度百分比（Ts90）显著升高，平均和最低血氧饱和度（SaO₂）显著降低（均p<0.001）。睡眠结构方面，OSA组N1期比例增加，N3期和REM期比例减少（均p<0.001）。OSA组Epworth嗜睡量表（ESS）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分升高，蒙特利尔认知评估（MoCA）评分降低（均p<0.001）。
**认知表现**：OSA组PVT平均反应时间（RT）、最慢RT和失误次数均显著高于HCs（p<0.001），MoCA评分显著低于HCs（p<0.001）。
**SC-FC耦合的组间差异**：与HCs相比，OSA患者在前额叶（额上回SFG、额中回MFG、眶额回OrG）、楔前叶、颞中回（MTG）、岛叶、中央后回（PostCG）、枕叶（枕回OcG、枕上回sOcG）和楔叶等区域表现出显著增加的SC-FC耦合（FDR校正q<0.05），这些区域主要分布于额叶、突显相关、感觉运动和枕叶皮层系统。相反，在颞下回（ITG）、梭状回、顶下小叶（IPL）、海马和皮层下区域观察到显著降低的SC-FC耦合（FDR校正q<0.05），主要位于颞-顶联想、边缘和皮层下系统。
**相关分析**：探索性相关分析显示，SFG的SC-FC耦合与PVT平均RT呈正相关（r=0.35，FDR校正p=0.015）；楔前叶耦合与最慢RT呈正相关（r=0.39，FDR校正p=0.008）；岛叶耦合与PVT失误次数呈正相关（r=0.41，FDR校正p=0.006）。海马耦合与Ts90呈负相关（r=?0.43，FDR校正p=0.005）；皮层下区域耦合与最低血氧饱和度呈正相关（r=0.44，FDR校正p=0.005）。IPL耦合与AHI呈负相关（r=?0.33，FDR校正p=0.019），但经协变量调整后该关联减弱并变为边缘显著。敏感性分析（控制年龄、性别、教育年限、BMI）结果与上述方向一致。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现OSA患者存在广泛的但双向的SC-FC耦合重组。超耦合主要见于额叶-岛叶和后默认模式、感觉运动及视觉皮层区域，这些区域涉及注意调节和警觉维持。额上回、岛叶和楔前叶的耦合增加可能反映功能通信更紧密地受解剖通路约束，导致结构-功能通信的灵活性降低，这可能是睡眠碎片化和间歇性缺氧破坏适应性网络协调的结果，并与警觉性损害相关。相反，海马、顶下小叶、颞下回、梭状回和皮层下区域的低耦合可能反映缺氧敏感结构（如海马）中解剖连接与功能通信正常关系的破坏，这些区域涉及记忆处理、多模态整合和边缘-皮层下调节。相关分析进一步支持夜间缺氧负荷与边缘-皮层下系统结构-功能解耦之间的关联。AHI与IPL耦合的弱关联提示，呼吸事件频率可能并非最相关的神经损伤指标，而缺氧指标（如Ts90和最低血氧饱和度）可能更敏感。本研究支持OSA中SC-FC耦合重组的双模式模型：超耦合与警觉性损害相关，低耦合与夜间缺氧负荷相关，这可能反映了不同脑系统受OSA不同病理成分（睡眠碎片化 vs. 间歇性缺氧）的影响。
**结论**：OSA与双向区域SC-FC耦合重组相关，特征为额叶-岛叶和后部注意相关区域的耦合增加，以及边缘-皮层下区域的耦合降低。探索性关联分析表明，超耦合与较差的精神运动警觉性表现相关，而低耦合与较大的夜间缺氧负荷相关。区域SC-FC耦合可能为表征OSA中认知和缺氧相关脑改变提供了一个有前景的多模态框架，但仍需更大规模的纵向研究验证其稳健性和临床实用性。