《Frontiers in Pharmacology》：Artificial intelligence applications in oxaliplatin-based chemotherapy for colon cancer: advancing prognosis, toxicity prediction, and dose personalization
编辑推荐：
结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症死亡的重要原因。以FOLFOX为代表的基于奥沙利铂的治疗方案是治疗的基石，但患者反应和毒性存在差异，尤其是周围神经病变，常限制长期获益。近年来，人工智能（AI）在肿瘤学中的应用显著扩展。AI的有益作用在于其前所未有的能力，能够快
结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症死亡的重要原因。以FOLFOX为代表的基于奥沙利铂的治疗方案是治疗的基石，但患者反应和毒性存在差异，尤其是周围神经病变，常限制长期获益。近年来，人工智能（AI）在肿瘤学中的应用显著扩展。AI的有益作用在于其前所未有的能力，能够快速处理并整合高维数据集（如基因组学、放射组学、临床数据），揭示传统统计方法无法发现的细微非线性关系。因此，AI正在将经验性化疗方法转变为真正的预测科学。与先前广泛讨论AI在肿瘤学应用的综述不同，本综述聚焦于奥沙利铂，利用基因组学、转录组学、放射组学和身体成分数据来细化患者分层并预测潜在不良反应。本综述还强调了新兴的AI驱动策略，用于识别转运体抑制剂和保护剂以减轻神经毒性，尤其针对CRC患者。通过超越回顾性预测，本综述展示了AI如何实现主动的个体化治疗计划和更安全的剂量。本综述还总结并阐明了机器学习模型中使用的 methodologies，为该领域感兴趣的读者提供参考。总体而言，本综述强调AI作为推进基于奥沙利铂的CRC治疗中精准肿瘤学的变革性工具，并首次全面综合了AI在奥沙利铂治疗中的应用，重点关注预后、毒性预测和剂量个体化。
1 引言
1.1 结肠癌概述
结直肠癌（CRC）是一种受遗传和环境因素影响的多因素疾病，是全球重大健康问题。不幸的是，CRC仍然是全球第三大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。2020年，全球约有190万新发CRC病例，导致约93万人死亡。根据全球癌症登记数据，预计到2050年，全球男性和女性的新发病例和死亡人数将出现惊人的显著增长。尽管CRC传统上被认为是老年人（≥50岁）的疾病，但近期流行病学数据显示年轻人中发病率令人担忧地上升。然而，值得注意的是，早期CRC肿瘤可能无症状，使早期诊断具有挑战性，但早期发现时治愈率很高；局部疾病通常可通过内镜或手术治愈。手术单独治愈约一半早期疾病患者的事实强调了定期筛查（如结肠镜检查）对早期发现和改善结局的关键作用；然而，当诊断较晚时，CRC的生存率急剧下降。
1.2 CRC治疗模式
CRC治疗取决于分期和患者因素，通常涉及多种治疗模式，如手术切除（I-III期）、放疗（I-III期）、化疗（III期）、靶向药物（如抗EGFR、抗VEGF抗体）（IV期）以及特定晚期病例的免疫治疗（IV期）。在转移性（IV期）CRC中，全身化疗（常联合靶向药物）可在术前或术后进行。特别是，III期患者常规接受辅助化疗，通常是基于氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶[5-FU]）的方案，以降低复发风险。奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，对胃肠道（GI）癌症特别有效，尤其是作为FOLFOX（5-FU + 亚叶酸钙[LV] + 奥沙利铂）方案的一部分用于转移性CRC。临床上，奥沙利铂引入FOLFOX方案彻底改变了CRC治疗，使其成为金标准。对奥沙利铂有反应的患者受益于治疗的多个方面。MOSAIC队列的10年生存数据分析显示，将奥沙利铂加入5-FU/LV可使无病生存期（DFS；风险比[HR]，0.82 [95% CI，0.71–0.95]；P = 0.007）绝对增加5.8%，总生存期（OS；HR，0.85 [95% CI，0.73–0.99]；P = 0.043）绝对增加4.6%。同样，C-07试验显示奥沙利铂治疗使8年DFS绝对增加5.2%（HR，0.82 [95% CI，0.72–0.93]；P = 0.002）。该方案也是转移性疾病的标准方案，通常与靶向药物联合。CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）是广泛接受的替代方案。
值得注意的是，尽管FOLFOX是CRC患者最常用的一线化疗方案之一，但只有约50%的CRC患者对FOLFOX治疗表现出阳性反应。此外，奥沙利铂与急性和慢性致残性周围神经毒性高发有关。根据Kerckhove等人的研究，超过90%接受奥沙利铂治疗的患者出现急性化疗诱导的周围神经病变（CIPN），30%–50%的患者发展为长期CIPN。这凸显了在开始化疗方案前将患者分层为奥沙利铂治疗应答者和无应答者的重要性。这一点尤其关键，因为奥沙利铂相关神经病变通常在大多数患者治疗的第4或第5个月出现，且肿瘤随时间获得化疗耐药性，使得初始治疗影响尤为重要。
1.3 奥沙利铂的作用机制和反应变异性的预测因子
奥沙利铂的细胞毒性源于其铂部分，共价结合DNA中的鸟嘌呤碱基，形成交联阻断复制叉。奥沙利铂的烷化作用不是细胞周期特异性的，使其能够杀死分裂和非分裂肿瘤细胞。然而，奥沙利铂对快速增殖的GI肿瘤细胞特别有效。给药后，奥沙利铂迅速代谢，约一半的铂经尿液排出。个体间奥沙利铂吸收、代谢和DNA修复机制的差异可改变奥沙利铂在肿瘤和正常组织DNA中的积累程度，从而影响药物疗效和相关毒性。文献中已描述不同的奥沙利铂反应标志物，包括癌基因突变（如KRAS）、切除修复蛋白水平（如ERCC-1）和微卫星不稳定性。分子数据生成的最新进展，加上人工智能（AI）的进步，为阐明耐药机制、预测治疗反应和制定个体化策略以改善临床结局提供了强大的机会。
1.4 肿瘤学中的人工智能
AI在医疗系统（尤其是肿瘤学）中的作用已得到充分确立。AI在放射学（肿瘤检测）、病理学（组织学切片分析）、基因组学（推断突变状态）和电子健康记录（结局预测）方面表现出可靠性。AI处理多维数据进行模式识别、预后评分和决策支持的能力是其用于癌症护理的关键。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的AI诊断工具数量不断增加，凸显了AI在医学中加速发展的作用。有趣的是，特别是关于CRC，图3显示了AI驱动出版物的显著年度增长，自2019年左右开始急剧加速。这一趋势凸显了利用AI和机器学习（ML）解决CRC带来的诊断、预后和治疗挑战的兴趣日益浓厚。
基于计算能力、数据可用性和AI驱动分析的最新进展，本综述填补了现有CRC文献的空白，该文献主要关注手术应用和一般预后。我们旨在综合关于如何具体利用AI改善基于奥沙利铂的CRC治疗的预后、预测反应和预测毒性的当前证据，从而概述改善该患者群体临床结局的新机会。
2 肿瘤学中的AI方法
机器学习（ML）是一种基于计算机的方法，从数据中学习并生成预测，而无需显式编程。随着更多数据可用，ML模型会改进，并可整合复杂信息，如患者记录、实验室结果和医学图像。ML的主要子类型包括：（a）监督学习，使用具有标记结局的数据集，如确诊诊断。这里常用支持向量机（SVM）和随机森林（RF）等技术。后者因其在预测药物不良反应方面的稳健性而特别受重视；（b）无监督学习（UL）在未标记数据中检测模式，例如，将具有共同但非明显特征的患者分组。UL的标准方法包括K-Means和层次聚类；（c）强化学习（RL）涉及通过试错学习的决策“代理”，使其适用于随时间适应的个体化护理。深度学习（DL）是ML的一个分支，使用神经网络处理原始数据并识别更高级别的模式。迄今为止，DL已推动医疗系统的重大进步。DL的主要子类型包括：（a）卷积神经网络（CNN）：专为基于图像的数据设计，在分类、肿瘤检测和扫描分割等任务中表现出色，有时超过人类准确性；（b）循环神经网络（RNN）和Transformers：适用于序列数据，如医疗记录。Transformers是一种较新的设计，比RNN更有效地管理长距离数据；因此，它们用于心脏毒性预测；（c）自然语言处理（NLP）：专注于解释非结构化文本，包括临床笔记和报告。NLP支持数据提取、转录和疾病趋势识别等应用。有时使用方法组合来增强适用性。例如，已证明组合方法（如Deep RL）结合了RL（精确剂量）和神经网络（DL），在解释复杂输入（如成像）方面更有效。
开发能够将原始生物医学数据转化为预测性临床工具的ML模型涉及一系列步骤，构成ML流水线的基础，共同推动医疗和肿瘤学中的AI创新。图4说明了数据准备、模型构建和部署的相互关联阶段。简而言之，该过程始于数据采集和预处理，其中临床、分子和影像数据被整理和清理以确保质量。然后是特征提取和选择，识别对预测准确性贡献最大的相关变量。接下来，训练和验证不同的算法，使模型能够从数据模式中学习，同时避免过拟合。最后，优化后的模型经过测试并部署用于临床应用，并持续监控性能以确保跨患者群体的可靠性和泛化性。
2.1 人工智能用于预测结肠癌基于奥沙利铂化疗的反应
预测患者对癌症治疗的反应仍然是临床实践和药物开发中的主要未满足需求。准确的反应预测可以为更有效疗法的设计提供信息，并实现个体化治疗方案，以最大化疗效同时最小化不必要的毒性。癌症患者治疗失败的主要原因之一是耐药性，源于多种因素，如肿瘤生长动力学、肿瘤负荷、肿瘤异质性、肿瘤微环境（TME）、物理屏障、免疫系统、不可成药基因组和治疗压力。事实上，药物的有效性主要通过三个关键组成部分决定：治疗靶点、癌细胞本身和TME。传统的基于肿瘤类型的抗癌治疗（如化疗）经常产生次优结局并伴随显著副作用；因此，它们被广泛视为“一刀切”的方法。
通过临床试验评估药物反应具有挑战性，因为实验成本高且耗时。因此，AI在克服这些挑战方面引起了广泛关注。近年来，AI大大推进了药物反应预测。已经建立了大规模细胞系药物反应数据集，如癌症细胞系百科全书（CCLE）、癌症药物敏感性基因组学（GDSC）、癌症治疗反应门户（CTRP）和基因泰克细胞系筛选计划（gCSI），使得能够使用ML和AI技术计算预测药物反应。
个体化治疗需要整合多个可能影响治疗反应的参数。如图5所示，可以整合多种数据输入来训练AI模型以预测CRC患者的临床结局。例如，基因组和转录组特征可以识别与基于奥沙利铂化疗敏感性和耐药性相关的分子特征。此外，蛋白质组数据可以进一步揭示与药物反应相关的失调蛋白通路。最后，从医学图像中提取的放射组学特征提供了反映肿瘤表型和微环境的非侵入性生物标志物。因此，通过组合多模态特征，ML模型可以识别应答者并个体化基于奥沙利铂的化疗剂量。下面提供对上述影响治疗反应的每个因素的当前知识的详细分析。
2.2 基于基因组生物标志物的预测
基因组生物标志物在使AI应用能够准确预测抗癌治疗反应方面起着关键作用。已经使用了几种方法识别与治疗反应相关的基因。例如，Amniouel等人使用新开发的ML模型识别了能够预测早期和转移性CRC患者对FOLFOX和FOLFIRI反应的基因特征。在CRC早期阶段，10个基因（FOXA1、KRT23、GRM8、HOXA11、HOXA10、ABCB1、LEFTY1、CHRM3、OLMF4和LYZ）与药物反应预测相关。有趣的是，在转移性CRC中，另外12个基因（IFI44L、WIF1、LY6G6D、SFRP2、RETNLB、CMPK2、ACSL6、RSAD2、LOC100507477、IFIT1、MX1和HUNK）与药物反应预测相关。在所有CRC分期中用于区分FOLFOX应答者和无应答者的基因差异与早期和转移性CRC之间的差异基因表达谱一致。此外，区分FOLFOX应答者和无应答者的基因与区分FOLFIRI的基因不同，除了一个共同基因：分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）。这表明对FOLFOX无反应的患者可能对FOLFIRI有反应，反之亦然。事实上，Amniouel等人的分析估计，平均28.6%对一种药物治疗方案失败的患者可能对另一种治疗方案有反应。值得注意的是，在研究中测试的ML模型中，RF模型始终优于SVM模型。这一发现与现有文献一致，表明RF比SVM更好地处理噪声数据和异常值。在另一项研究中，Lu等人进行了微阵列荟萃分析，以识别转移性或复发性CRC患者中FOLFOX应答者和无应答者之间的差异表达基因（DEGs）。有趣的是，5个基因（WASHC4、HELZ、ERN1、RPS6KB1和APPBP2）在FOLFOX应答者中下调，而13个基因（IRF7、EML3、LYPLA2、DRAP1、RNH1、PKP3、TSPAN17、LSS、MLKL、PPP1R7、GCDH、C19ORF24和CCDC124）在FOLFOX应答者中上调。然后使用这18个调节基因在几种ML算法上预测对FOLFOX的反应。SVM算法实现了最高性能，敏感性为0.900（95% CI：0.669–0.982），特异性为0.692（95% CI：0.389–0.896）。RF算法产生了类似的结果，敏感性为0.850（95% CI：0.611–0.960），特异性相同（Lu等人，2020；Statnikov等人，2008）。在18个基因面板中，MLKL和CCDC124的高表达水平（两者均为FOLFOX应答者中上调的基因）与接受FOLFOX治疗的转移性CRC患者的改善总生存期显著相关。尽管CCDC124尚未与抗肿瘤药物耐药性相关联，但MLKL在TNF诱导的坏死性凋亡中起关键作用，并介导结肠癌中抗菌肽HPA3P诱导的坏死性死亡。事实上，Sun等人开发了一种纳米级阳离子脂质体系统，封装MLKL-pDNA、SMAC模拟物和zVAD，以克服结肠癌细胞的多药耐药性。因此，MLKL可能作为FOLFOX耐药转移性CRC的有前景的治疗靶点。此外，Tsuji等人采用RF算法识别了83名接受FOLFOX治疗的不可切除CRC患者中预测FOLFOX治疗反应的分类器基因。所有CRC样本均在mFOLFOX6治疗开始前获得，在四个周期mFOLFOX6后，进行CT扫描并分析基因表达。CT扫描用于根据RECIST标准和肿瘤大小变化将病灶分类为完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。然后对训练集应用RF算法，产生1，197个信息探针集，以区分FOLFOX治疗的应答者和无应答者。如果存在对应于同一基因的多个探针，仅选择一个代表性探针。当在RF分析中使用前15个探针[14个基因（SMURF2、MBTD1、AP3M2、RNF141、NPEPPS、BPTF、FAM73A、APPBP2、AMZ2P1、SRGAP1、NMT1、CSPP1、EIF1和CEP290）]时，袋外分类准确度最大化。使用这些基因，RF模型准确识别了23名应答者中的21名（91.3%敏感性）和23名无应答者中的22名（95.6%特异性），实现了80.2%的袋外分类准确度。14个预测基因在无应答者中显示更高表达，这些基因强烈上调的样本被更自信地预测为无应答者。在Tsuji等人确定的预测基因中，几个被发现与顺铂反应相关。例如，SMURF2是HECT家族E3泛素连接酶的成员，可能通过泛素化并促进TGFβ信号传导期间蛋白酶体依赖性降解来调节Smad2表达。此外，一些研究表明TGFβ增强癌细胞对顺铂的敏感性；因此，SMURF2（影响TGFβ信号传导）作为识别可能对FOLFOX治疗有反应的生物标志物。值得注意的是，ANKRD40 mRNA转录物在FOLFOX无应答者中升高。这一发现与先前研究一致，表明锚蛋白重复蛋白（如p16和Notch蛋白）与癌症相关。因此，锚蛋白重复结构域可能增强铂耐药性。Mucaki等人应用生化启发ML（使用已建立的生化机制指导模型设计）来预测和比较细胞和患者对顺铂、卡铂和奥沙利铂的反应。数据收集自具有测量GI50/IC50值的乳腺癌和膀胱癌细胞系，以及来自癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合（GEO）中顺铂治疗的膀胱癌、卡铂治疗的卵巢癌和奥沙利铂治疗的CRC患者的RNA-seq基因表达和临床结局数据。使用基因表达特征，通过GI50阈值依赖和阈值无关的ML模型预测化疗反应。在GI50阈值无关模型中，通过移动区分敏感性和耐药性的GI50阈值生成一组候选基因特征。这很重要，因为每个细胞系具有不同的GI50值，以评估影响药物反应的基因是否在不同细胞系中保持一致。事实上，跨GI50阈值的基因整体分布与通过误分类识别的基因特征显示出许多明显的相似性。使用TCGA中CRC患者的数据测试奥沙利铂特征。对于奥沙利铂，集成ML模型（平均值 = ?0.12 ± 2.7 HU）在1年后表现出最高准确性，在无病生存患者中达到60%准确性，在复发患者中达到73%准确性。表现最佳的基因特征（指定为Oxa1）为：BRAF、FCGR2A、IGF1、MSH2、NAGK、NFE2L2、NQO1、PANK3、SLC47A1、SLCO1B1、UGT1A1。Oxa1在1年治疗阈值下正确识别无病生存患者方面比识别复发患者更有效。有趣的是，从任何包含MSH2的基因特征中移除MSH2会导致误分类率显著增加。例如，Cis14（膀胱癌基因特征）和Oxa21的误分类分别增加了28.2%和19.1%。
有趣的是，Abraham等人验证了FOLFOXai，这是一种由Caris Life Sciences开发的预测FOLFOX治疗获益的分子特征。该研究涉及分析包含全面分子谱和临床结局数据的集成数据集。临床验证遵循两步方法：首先，从真实世界证据（RWE）数据中组装合成研究队列；然后，对TRIBE2研究的样本进行回顾性-前瞻性分析。FOLFOXai特征在随机TRIBE2试验的两个基于奥沙利铂的组中识别出最终具有改善获益（IB）的患者，在FOLFOX/贝伐珠单抗组中OS临床相关增加6个月，在FOLFOXIRI/贝伐珠单抗组中增加14.9个月。此外，最终模型识别的67个基因提供了对FOLFOX/贝伐珠单抗或FOLFOX组合的内在耐药性潜在生物学机制的新见解。其中包括参与几个关键通路的基因：WNT信号传导（BCL9和CDX2）、上皮-间质转化（EMT）（INHBA、PRRX1、PBX1和YWHAE）、染色质重塑（EP300、ARID1A、SMARC4和NSD3）、DNA修复（WRN和BRIP1）、NOTCH信号传导（MAML2）和细胞周期调控（CNTRL和CCNE1）。有趣的是，WNT信号传导因子和EMT介质都是众所周知的化疗耐药性贡献者。此外，BCL9是经典WNT通路中的转录共激活因子，并显示促进干细胞样表型，与非小细胞肺癌中的铂耐药性相关。迄今为止，共识分子亚型（CMS）分类是最广泛认可的系统，将CRC分为四个CMS类别（CMS1-4），每个类别与不同的预后结局相关。这些结局范围从CMS2的有利生存到CMS1的较差复发相关生存，其中CMS4始终具有最差的总预后。有趣的是，对于FOLFOXai，预测从FOLFOX/贝伐珠单抗获得IB的癌症更常与CMS2亚型相关；然而，分类为CMS1的癌症更常预期从相同治疗中表现出减少的获益（DB）。
值得注意的是，先前的预测方法通常将CRC患者中所有FOLFOX无应答者的基因表达视为均匀组。然而，有效的方法应首先根据共同的耐药模式将FOLFOX无应答者划分为特定亚组。然后，应将每个FOLFOX无应答者亚组与FOLFOX应答者单独比较，以分析其特定的耐药途径。因此，Tian等人开发了一种迭代监督学习（IML）方法，以识别具有共同FOLFOX治疗耐药机制的CRC患者的主要亚组。IML方法在两个独立数据集上验证，一个用于FOLFOX治疗的IV期患者，另一个用于FOLFOX治疗的III期患者。在FOLFOX治疗的IV期CRC中，预测的FOLFOX应答者组显示3年生存率为61.9%（95% CI：41.9%–91.4%），而预测的FOLFOX无应答者组3年生存率为18.8%（95% CI：6.8%–52.0%）。为了评估IML模型在辅助治疗中的预测性能，将接受FOLFOX作为辅助治疗的III期CRC患者队列应用于模型。在该队列中，特别关注CMS4患者，这些患者预后最差、转移风险更高且样本量大于III期患者。该研究的结果表明，至少存在两种不同的FOLFOX治疗耐药主要模式。FOLFOX耐药的主要模式（指定为IML1组，约占无应答者的75%）涉及增强的DNA损伤修复、抗凋亡和改变的肿瘤细胞周期调控的协同组合。第二种FOLFOX耐药模式（分类为IML2）以BRCA1激活为特征，约占无应答者的25%。重要的是，这两种FOLFOX耐药模式是互斥的，表明它们可能独立进化。在治疗选择方面，IML1亚组中的CRC患者表现出很少的BRCA1激活；因此，他们可能比IML2亚组中的患者更易受PARP抑制剂（如奥拉帕利）的影响。此外，在III期CMS4患者中，IML识别出一个具有上皮-间质亚型的亚组，该亚组仍对FOLFOX有反应。这表明IML增加了预测价值，而单独的EMT并不总是预测FOLFOX耐药性。
2.3 基于转录组生物标志物的预测
基于转录组模式反映癌细胞细胞状态并提供对药物反应的见解的基本假设，Chen等人开发了一种新的ML模型，即结肠奥沙利铂特征（COLOXIS）。该模型可以使用肿瘤转录组作为输入特征预测基于奥沙利铂方案的疗效。该模型将患者分为两个不同的亚群：预测应答者（标记为COLOXIS+）和预测无应答者（标记为COLOXIS-）。分析评估了：1）模型是否可以根据5-FU/LV或FOLFOX治疗的无复发生存期（RFS）预测患者结局，以及2）COLOXIS模型是否可以通过比较COLOXIS+和COLOXIS-组之间的治疗效果来预测奥沙利铂获益。COLOXIS+组显示从奥沙利铂治疗中显著获益（HR，0.63 [95% CI，0.46–0.86]；P = 0.004），FOLFOX治疗的RFS为79.7%，而5-FU/LV治疗为69.3%。然而，在COLOXIS组中添加奥沙利铂并未改善OS（HR，0.998 [95% CI，0.72–1.39]；P = 0.99）。因此，这些患者可能需要替代疗法来改善其结局。COLOXIS模型将患者分为两个几乎相等的组；因此，如果COLOXIS预测指导辅助治疗决策，大约一半的CRC患者（分类为COLOXIS-）可能免于不必要的治疗相关毒性。
长链非编码RNA（lncRNAs）已成为治疗干预和预后预测的有前景的候选者。事实上，多个lncRNAs已与癌症中的奥沙利铂敏感性相关联。例如，沉默LINC01134增强肝细胞癌中的奥沙利铂敏感性，LINC00963通过靶向ATG16L1表达影响胃癌中奥沙利铂的抑制作用，敲低LINC00525增加CRC对奥沙利铂的敏感性。基于此，Zhou等人筛选了多种肿瘤细胞系中与奥沙利铂敏感性相关的lncRNAs，并使用ML算法构建了预测模型。对奥沙利铂敏感的肿瘤细胞是来自急性淋巴细胞白血病（ALL）、CRC和急性髓系白血病（AML）的细胞。通过差异表达分析在这些细胞中鉴定了13个与奥沙利铂敏感性相关的lncRNAs，用于构建评估肿瘤细胞奥沙利铂敏感性的预测模型。将lncRNAs纳入四种ML算法：LASSO、决策树（DT）、RF和SVM。ML算法在模型中识别了七个显著的lncRNAs，对接受基于奥沙利铂化疗的CRC患者显示出高预测价值。然而，Zhou等人的验证分析未能确认所有lncRNAs的表达，但能够识别四个一致的lncRNAs（C20orf197、UCA1、MIR17HG和MIR22HG）。值得注意的是，在这四个lncRNAs中，只有UCA1已与肝细胞癌和CRC中的奥沙利铂敏感性相关联。因此，需要进一步研究以确定其余三个lncRNAs的作用及其与奥沙利铂敏感性的关联。
2.4 基于蛋白质组生物标志物的化疗反应预测
越来越多的证据表明，一些细胞因子及其受体在调节TME中起关键作用，并有助于从炎症性肠病到致癌过程等多种疾病。一些宿主来源的细胞因子通过调节免疫反应帮助抑制肿瘤形成；相反，其他细胞因子通过参与炎症和不受控制的生长信号等致癌相关过程促进肿瘤生长、侵袭和转移。基于此，Chen等人开发了一种新的基于细胞因子的预后分类器（CBPC）以改善患者结局预测。在这项研究中，使用多重微珠Luminex测定法同时检测了转移性CRC患者在一线化疗开始前收集的血清样本中的39种循环细胞因子。采用SVM方法和Cox比例风险模型构建预后分类器。在39种细胞因子中，17种在训练和验证队列中均被确定为显著的预后因素。在合并队列中，高风险患者的中位OS为18.0个月，低风险患者为56.0个月。当所有患者作为单个队列一起分析时，CBPC也强烈预测OS。低风险组患者通常对其初始化疗反应良好。所有研究队列的多变量分析显示，血清MDC、Flt3L、MCP-3、IL-8、IP-10和MCP-1水平与OS相关。事实上，积累的证据表明IL-8在肿瘤进展中起关键作用，与鼻咽癌的转移相关，并与接受化疗的CRC患者的较短PFS相关。该数据进一步证实了IL-8与CRC进展的紧密联系，表明17种循环细胞因子的CBPC组合可以改善CRC患者的预后预测。
2.5 放射组学和基于影像的预测
与组织测序相比，医学成像提供了一种独特、高度可访问的获取肿瘤相关数据的方法。它能够在体素水平上宏观评估肿瘤细胞、微环境和邻近组织。放射组学是一个快速发展的研究领域，将标准患者影像转化为可提取的定量数据。自2012年引入以来，放射组学已广泛用于癌症研究，显示出作为诊断、分类和预测肿瘤患者结局的非侵入性高效方法的前景。放射组学流水线涉及多个关键阶段，包括：1）收集高质量、多维数据，包括来自多个中心的医学图像和临床信息；2）预处理步骤（共配准、噪声降低和强度归一化）以增强图像质量并标准化不同扫描仪和协议之间的图像。Defeudis等人开发并验证了一种ML算法，使用CT扫描预测肝转移的反应。研究比较了两种特征提取方法的放射组学结果：3D方法，从整个转移灶提取特征；感兴趣区域（ROI）方法，从跨越转移灶的7×7 ROI提取特征。使用的方法能够比较来自整个肿瘤的特征（平均化差异）与来自较小肿瘤区域的特征，以更好地捕获肿瘤异质性并单独分类每个转移灶。回顾性评估了92名接受标准一线化疗的新诊断IV期CRC患者。患者至少有一个可测量的继发性肝病灶，如RECIST标准所定义（直径>10 mm）。对于每个分割的转移灶，放射科医生在基线和治疗3个月后（时间点1）测量最长直径。基于大小变化，转移灶被分类为无应答者（R-）或应答者（R+）。从数据集1（使用ROI方法）创建了五个训练集，从数据集2（使用3D方法）提取了两个训练集。选择了三个预测模型进行分类：高斯朴素贝叶斯（NB）、多层感知器和SVM。对于ROI方法，由于高计算需求和需要处理的大量数据，SVM被排除在研究之外。表现最佳的模型基于3D方法，使用遗传算法（GA）进行特征选择和SVM算法进行分类。模型在训练集上的准确度为61%，在测试集上为72%，在验证集上为82%。然而，ROI方法在构建集上实现了63%的准确度，在验证队列中仅为48%。基于这些发现，作者建议7×7 ROI不能充分捕获转移灶的异质性，可能因为它们太小而无法捕获此类肿瘤特征。然而，几个因素，如分割方式、CT仪器和协议以及图像重建算法，已被证明影响放射组学特征的可重复性和可靠性。为了克服这些限制，Giannini等人假设delta-放射组学，分析从CT扫描中提取的多个时间点的放射组学特征变化，可能有助于解决传统放射组学模型的局限性。这一点至关重要，因为它有助于预测CRC肝转移（LMCRC）患者（约占CRC的20%，通常预后差，中位OS小于20个月）对一线FOLFOX化疗的反应。因此，Giannini等人试图使用delta-放射组学评分预测LMCRC患者对一线FOLFOX化疗的反应，该评分通过从时间点1（TP1）获得的CT放射组学特征中减去基线CT放射组学特征得出。该回顾性研究收集了来自意大利北部两个综合癌症中心的真实世界患者数据，并将delta-放射组学预测与RECIST 1.1结果进行比较。使用一线化疗转移性CRC最相关的III期临床试验的中位无进展生存期数据，将病灶分为两组：无应答者（R-）和良好应答者（R+）。在所有测试的ML方法中，DT模型实现了最高性能，在验证集上达到86%的准确度，优于其他方法（范围为63%至77%）。Delta放射组学特征准确预测了LMCRC患者的长期反应，在训练数据集上达到97%的准确度，在验证数据集上达到86%。重要的是，该特征正确预测了在TP1被RECIST方法错误分类为R+的R-肝转移灶。事实上，它确认了114个病灶中的106个为R-，特异性为93%，而RECIST仅确认了76个病灶，特异性为67%。该研究的结果对于识别预测短期总体反应的患者具有关键临床重要性，特别是通过识别异质性反应患者中的无反应病灶。在混合反应背景下首次随访时预测为耐药的肝病灶可选择进行活检和进一步病理重新评估。这可能揭示不同的遗传特征，促使使用替代靶向治疗或消融性介入放射学程序。
随着放射组学的发展，将PET/CT与其他成像技术（如MRI）结合，并整合多组学数据（包括基因组谱）变得越来越普遍。这种数据融合增强了可视化策略，提供额外的生物学见解，并实现对肿瘤行为的更全面理解。随后应用先进的ML和DL算法解释这些特征，促进对广泛成像数据集进行更高效的分析。例如，Wei等人进行了一项回顾性研究，调查基于DL的放射组学模型在使用对比增强多探测器计算机断层扫描（MDCT）区分结直肠肝转移一线化疗应答者和无应答者方面的有效性。化疗方案包括基于奥沙利铂的治疗（CAPEOX或mFOLFOX6）或基于伊立替康的治疗（FOLFIRI或XELIRI）。在第一个化疗周期开始后8–12周内使用MDCT进行肿瘤反应评估。开发了四个主要模型来预测CRLM中的化疗反应：临床模型、定性模型、基于DL的放射组学模型和组合模型。癌胚抗原（CEA）水平是与LMCRC患者晚期疾病和降低长期生存相关的生物标志物，是应答者和无应答者之间唯一显示显著差异的预测因素。有趣的是，组合DL放射组学模型（将CEA水平与基于DL的融合放射组学特征整合）在训练队列中达到最高AUC 0.935，在验证队列中达到0.830。此外，分层分析显示，组合DL放射组学模型在按肿瘤数量、肿瘤大小、CEA水平和分化等级定义的亚组中表现出一致的反应预测性能。因此，源自MDCT的基于DL的放射组学模型可有效预测CRLM中的化疗反应，优于传统临床因素和纹理分析。有趣的是，与CRC耐药性相关的其他生物标志物已在各种算法中评估。例如，众所周知，癌相关成纤维细胞（CAFs）在TME中起关键作用，促进对癌症治疗的耐药性。此外，CAFs可以触发AKT、survivin和ERK的核转位，促进AKT和ERK的磷酸化，并上调survivin表达。越来越多的证据还表明，化疗耐药性可能与两个关键的Ras下游通路激活有关：MAPK和PI3K-AKT-mTOR信号通路。此外，survivin被假设为MAPK或PI3K-AKT-mTOR信号通路的下游效应子，其过表达与多种癌症类型的耐药性有关。基于此，Gu等人开发了CRC患者中α-SMA、p-AKT、p-ERK和survivin表达的预测模型，以识别可能对奥沙利铂加5-FU化疗方案具有内在耐药性的患者。通过患者样本石蜡包埋的免疫组织化学评估表达水平。因此，使用概率神经网络（PNN）开发了预测模型，该网络结合了径向基网络和经典概率密度估计的优势，为模式分类提供了显著益处。研究表明，在IV期CRC患者中，高α-SMA表达与显著较短的无进展生存期（PFS）（5.5 vs. 15.0个月）相关；然而，其对OS的影响不具有统计学显著性（30.7 vs. 35.0个月）。然而，高survivin表达与降低的PFS（5.5 vs. 15.0个月）和OS（15.0 vs. 50.0个月）强烈相关。p-AKT或p-ERK表达与PFS或OS之间未发现显著相关性。在III期CRC患者中，α-SMA、p-AKT、survivin或p-ERK的表达与PFS之间没有关联，因为PFS时间变化很小且不具有统计学显著性。同样，p-AKT、survivin或p-ERK的表达与OS之间也没有显著联系。基于α-SMA、p-AKT、p-ERK和survivin过表达的预测模型显示出高效力（81.3%）和准确性（81.8%）。这表明这些参数高表达的患者可能对奥沙利铂加5-FU方案具有内在耐药性。
2.6 研究中常见报道的生物标志物
跨研究的特征交叉比较在补充数据表1中说明。APPB2基因是唯一被多个研究一致报道的基因，表明它可能作为奥沙利铂反应的共享生物标志物。Lu等人报道APPBP2在奥沙利铂治疗应答者中下调，而Tsuji等人报道APPBP2是奥沙利铂治疗反应不良的预测因子。然而，其他特征之间的有限重叠可能反映了研究设计和患者队列的异质性。缺乏统一的临床终点，如无进展生存期、总生存期或病理反应，进一步使跨研究解释复杂化。此外，生物信息学预处理流程的差异导致了报道的生物标志物变异。这种有限重叠强调了当前AI驱动生物标志物发现缺乏标准化，并强调需要建立标准化协议和实施跨机构数据共享。这些行动可以增强可重复性，并促进开发可临床操作的生物标志物以指导基于奥沙利铂的化疗治疗。
3 结直肠癌患者奥沙利铂诱导的毒性——AI的作用
基于奥沙利铂的化疗（如FOLFOX）与几个副作用相关，包括周围神经病变、胃肠道（GI）毒性和血液学毒性。奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）是一种常见且严重的副作用，降低患者生活质量，并可能影响长期生存。症状通常开始于“手套和袜子”分布中的刺痛或麻木。约90%的患者在奥沙利
