《Virulence》：Non-coding RNAs in dermatophytosis: Key regulators of host-fungal interactions and pathogenesis-A review
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皮肤癣菌病是一种由须癣毛癣菌（Trichophyton rubrum）、指（趾）间毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes）和犬小孢子菌（Microsporum canis）等真菌引起的常见浅表真菌感染，其发生发展依赖于真菌毒力因子（包括
皮肤癣菌病是一种由须癣毛癣菌（Trichophyton rubrum）、指（趾）间毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes）和犬小孢子菌（Microsporum canis）等真菌引起的常见浅表真菌感染，其发生发展依赖于真菌毒力因子（包括黏附、角蛋白水解酶的分泌和菌丝侵入）与宿主多层面免疫应答（涉及抗菌肽、模式识别受体和细胞免疫）之间的动态相互作用。近期证据表明，非编码RNA（ncRNA），包括微RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）和tRNA衍生片段（tRF），是这种宿主-真菌串扰的关键调控因子。本综述综合了当前进展，表明皮肤癣菌感染可改变宿主ncRNA表达，同时真菌自身产生阶段特异性ncRNA，以调节参与蛋白酶活性、营养获取和菌丝生长的毒力基因。研究人员强调ncRNA在促进宿主防御和促进真菌入侵中的双重作用，将真菌致病性与免疫调节联系起来。最后，研究人员探讨了靶向ncRNA网络的转化潜力，为针对这种广泛存在且易复发的感染的新型基于机制的诊断和抗真菌治疗勾勒了路线图。
引言
皮肤癣菌病由须癣毛癣菌（T. rubrum）、指（趾）间毛癣菌（T. mentagrophytes）和犬小孢子菌（M. canis）等皮肤癣菌引起，感染过程涉及真菌黏附、角蛋白水解酶分泌和菌丝侵入，以及宿主通过抗菌肽（AMP）、模式识别受体（PRR）和细胞免疫进行的防御。非编码RNA（ncRNA），包括miRNA、lncRNA、circRNA和tRF，作为调控宿主-真菌相互作用的关键分子，具有转化潜力。
2. 皮肤癣菌病的致病机制
皮肤癣菌通过黏附、菌丝扩展和角蛋白降解侵入宿主，分泌毒力因子如角蛋白水解酶，并调节宿主免疫。三种主要物种（T. rubrum、T. mentagrophytes、M. canis）具有各自独特的致病策略。
2.1 须癣毛癣菌（T. rubrum）的致病机制
T. rubrum是主要人类病原体，通过表面黏附素（如GPI锚定蛋白）和LysM效应蛋白（LysM1/2）介导黏附。TrCla4（一种p21激活激酶）调控菌丝生长和侵入。其蛋白水解级联涉及枯草杆菌蛋白酶（Sub3、Sub4）和金属蛋白酶（Mep4）水解角蛋白，产生含X-Pro二肽的寡肽，随后由亮氨酸氨肽酶（Lap1/Lap2）和二肽基肽酶（DppIV/DppV）协同降解。pH依赖性调控通过PacC/Pal信号通路优化蛋白酶活性。此外，T. rubrum还表达脂肪酶、磷脂酶等毒力因子。研究显示多数机制来自体外模型，体内验证有限。
2.2 指（趾）间毛癣菌（T. mentagrophytes）的致病机制
T. mentagrophytes复合体是第二常见病原体，包括T. indotineae等耐药菌株。分生孢子通过延长和截短纤维结构黏附，Sub6在黏附中起关键作用。侵入后，菌丝分泌内切蛋白酶（MEP3/4/5、Sub6）和外切蛋白酶降解角蛋白，半胱氨酸双加氧酶（CDO）催化亚硫酸盐产生以还原二硫键。乙醛酸循环酶（如柠檬酸合酶、异柠檬酸裂合酶）也参与致病。锌响应转录因子ZafA是锌稳态的正调控因子，对毒力至关重要。研究存在黏附动力学差异和功能验证不足的问题。
2.3 犬小孢子菌（M. canis）的致病机制
M. canis是人畜共患病原体，Sub3作为表面黏附素并参与角质层侵入。蛋白水解酶包括Sub1/Sub2（通过PA结构域锚定）和Ca
2+激活的Sub3。CDO和SSU1介导的亚硫酸盐外排促进角蛋白磺基分解。侵入策略包括宿主资源利用、热适应（37°C时优先增殖）和基因组重排（上调铁获取和免疫逃逸基因）。研究多基于猫表皮模型，人体验证有限。
2.4 物种间比较总结
三种物种在宿主范围、临床病程、蛋白酶谱和耐药性方面存在差异：T. rubrum为嗜人型，慢性感染；T. mentagrophytes为嗜动物型，急性炎症；M. canis为人畜共患，常见儿童头癣。耐药性在T. rubrum和T. indotineae中已出现，但M. canis尚未报道。
3. 皮肤抵抗机制
皮肤通过天然免疫和适应性免疫防御皮肤癣菌。
3.1 皮肤天然免疫与皮肤癣菌病
抗菌肽（AMP）如β-防御素、LL-37通过膜靶向（桶板模型、地毯模型、环孔模型）和细胞壁靶向（抑制β-葡聚糖合成、几丁质交联）机制抗真菌。模式识别受体（PRR）包括Toll样受体（TLR）和C型凝集素受体（CLR），如Dectin-1和Dectin-2识别真菌PAMP，触发NF-κB等信号通路。角质形成细胞分泌细胞因子（CXCL8、TNF-α）和趋化因子，招募中性粒细胞。巨噬细胞和中性粒细胞通过吞噬作用清除真菌，但真菌可逃逸。
3.2 皮肤适应性免疫与皮肤癣菌病
细胞介导免疫（CMI）是主要防御机制，树突状细胞（DC）激活T细胞，Th1/Th17反应促进真菌清除，而Th2反应与过敏和慢性感染相关。体液免疫（HI）中IgG和IgM可能具有保护作用，但IgE参与过敏反应。研究存在模型局限和证据层级不一致等问题。
4. 非编码RNA与皮肤癣菌病
ncRNA调控宿主-真菌相互作用。
4.1 miRNA与皮肤癣菌病
miRNA生物发生涉及Drosha/DGCR8和Dicer加工。在T. rubrum感染中，miR-212抑制EGFR信号和AMP产生。T. mentagrophytes感染引起63个上调miRNA和146个下调miRNA，调控自噬和真菌持久性。真菌miRNA靶向肽酶和转运蛋白，促进角蛋白降解和菌丝侵入。研究多基于体外模型，缺乏体内验证。
4.2 lncRNA与皮肤癣菌病
lncRNA通过ceRNA机制调控宿主免疫（如JAK-STAT信号）和真菌毒力（如Mep4、Sub6）。在T. mentagrophytes感染中，鉴定出64个差异表达lncRNA，其中lncRNA-ENST00000310837通过海绵化miRNA上调MYC。研究描述性为主，功能验证不足。
4.3 circRNA与皮肤癣菌病
circRNA通过 back-splicing 形成，作为ceRNA海绵化miRNA。T. mentagrophytes感染中鉴定出204个差异表达circRNA（如circ_0081207可能抑制TP53）。T. rubrum中940个阶段特异性circRNA调控毒力因子。研究处于早期阶段，缺乏功能研究。
4.4 tRNA和tRF与皮肤癣菌病
tRNA在应激下被切割为tRF，参与基因表达调控。初步发现T. mentagrophytes感染引起35个差异表达tRNA和392个tRF，但机制未知。研究尚属探索性。
5. 结论
ncRNA在皮肤癣菌病中发挥关键调控作用，但研究存在模型局限、转化空白和临床验证不足等问题。未来需利用新技术（如单细胞RNA-seq）和临床队列验证，开发靶向ncRNA的递送系统。
