基于凯普拉生与基于埃索美拉唑的双联疗法用于幽门螺杆菌感染初始治疗的比较：一项前瞻性、多中心、随机对照试验

《Annals of Medicine》：Comparison of Keverprazan-based versus esomeprazole-based dual therapy for initial treatment of Helicobacter pylori infection: a prospective, multicenter, randomized controlled trial

　　

背景 凯普拉生（Keverprazan）为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）根除提供了新的视角。本研究比较了14天凯普拉生-阿莫西林疗法与埃索美拉唑（esomeprazole）-阿莫西林疗法，以探索更优的治疗策略。
方法 这是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机对照试验，纳入未经治疗的幽门螺杆菌感染成人患者。受试者被随机分配接受14天KA疗法（凯普拉生20 mg每日两次加阿莫西林1 g每日三次）或14天EA疗法（埃索美拉唑40 mg每日两次加阿莫西林1 g每日三次）。主要结局指标是幽门螺杆菌根除率。次要结局指标是不良事件发生率和患者依从性。
结果 共纳入264例患者。在意向性治疗（ITT）分析中，14天KA组和14天EA组的根除率分别为87.9%和80.3%（p=0.092）；在改良意向性治疗（mITT）分析中，根除率分别为92.1%和86.2%（p=0.135）；在符合方案（PP）分析中，根除率分别为93.5%和88.3%（p=0.155）。两组之间证实了非劣效性（所有p<0.001）。两组的不良事件和患者依从性相似。
结论 对于未经治疗的幽门螺杆菌感染，14天KA疗法不劣于EA疗法。鉴于其良好的耐受性、药物基因组学独立性和强效抑酸作用，KA可作为中国人群中EA的合理一线替代方案。

**论文解读：基于凯普拉生与埃索美拉唑的双联疗法用于幽门螺杆菌感染初始治疗的比较**

**研究背景与存在问题**
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是一种革兰阴性微需氧菌，是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要致病因子，全球感染率超过50%。根除H. pylori可显著降低胃癌发病率，且具有累积性时间依赖效应。京都全球共识报告明确指出，除非有竞争因素，所有H. pylori阳性个体均应接受治疗。目前临床一线方案包括含铋剂四联疗法（BQT）和基于克拉霉素的三联疗法，但这些方案的根除率因抗生素耐药性增加和酸抑制不足而逐渐下降，非标准化抗生素选择还导致继发耐药和难治性感染增多。高剂量双联疗法（HDDT）作为替代方案，联合质子泵抑制剂（PPI）和高剂量阿莫西林，在部分研究中显示出与BQT相当的疗效，但结果并不一致，例如Graham等在美国的14天高剂量PPI双联疗法根除率仅72%，远未达到理想目标。PPI的酸抑制效果受药代动力学限制，难以持续达到最佳抑酸水平，而新型钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）起效更快、作用更持久、抑酸更强，可克服传统PPI的瓶颈。凯普拉生（Keverprazan, KPZ）是中国自主研发的首个P-CAB，2023年获批，具有快速、强效、持久的抑酸特性。已有研究证实含KPZ的四联疗法在初治中疗效和安全性良好，但缺乏KPZ双联疗法与PPI双联疗法的直接比较。因此，研究人员开展这项前瞻性、多中心、随机对照试验，比较14天KPZ-阿莫西林（KA）双联疗法与埃索美拉唑-阿莫西林（EA）疗法在中国患者中的疗效和安全性，以提供有效、便捷的根除策略。

**研究人员开展的研究与结论**
该研究在甘肃省三个医疗中心（兰州大学第一医院、定西市人民医院、陇南市宕昌县人民医院）同期进行，共纳入264例未经治疗的H. pylori感染成人患者，随机分配至14天KA组（KPZ 20 mg每日两次加阿莫西林1 g每日三次）或14天EA组（埃索美拉唑40 mg每日两次加阿莫西林1 g每日三次）。主要结局为H. pylori根除率，次要结局为不良事件发生率和患者依从性。在意向性治疗（ITT）分析中，KA组根除率87.9%，EA组80.3%（p=0.092）；改良意向性治疗（mITT）分析中分别为92.1%和86.2%（p=0.135）；符合方案（PP）分析中分别为93.5%和88.3%（p=0.155）。两组间非劣效性成立（所有p<0.001）。不良事件发生率（KA组12.1% vs EA组16.7%）和依从性（KA组97% vs EA组95.5%）无显著差异。结论：14天KA双联疗法不劣于EA疗法，且耐受性良好，可作为中国人群的一线替代方案。该论文发表在《Annals of Medicine》。

**主要关键技术方法**
1. **研究设计**：前瞻性、开放标签、多中心、随机对照、非劣效性临床试验，样本量估算基于PASS 15.0.5软件，设定非劣效界值为10%，每组132例，考虑20%脱落率。
2. **随机化与干预**：采用计算机生成随机数字表按1:1分配，KA组用药方案为KPZ 20 mg每日两次（餐后30分钟）加阿莫西林1 g每日三次（餐后30分钟），EA组为埃索美拉唑40 mg每日两次（餐前30分钟）加阿莫西林1 g每日三次（餐后30分钟），疗程14天。
3. **结局评估**：主要结局为治疗结束后至少4周的¹³C或¹⁴C尿素呼气试验阴性率；采用ITT、mITT（至少用药一次且完成随访）和PP（排除用药<80%者）分析，计算95%置信区间（CI），非劣效性检验用单侧Z检验和单侧95% CI，下界>-10%。
4. **统计方法**：正态分布连续变量用t检验，非正态分布用Mann-Whitney U检验，分类变量用χ²或Fisher精确检验；Clopper-Pearson法计算根除率及95% CI，Miettinen & Nurminen法计算组间差异。

**研究结果**
**3.1 基线特征**
共264例患者随机分配（每组132例），KA组4例失访、2例因不良反应停药、2例用药<80%；EA组6例失访、3例因不良反应停药、3例用药<80%。两组基线人口学和临床特征（性别、年龄、体重指数[BMI]、体表面积[BSA]、婚姻状态、吸烟、饮酒、就餐习惯等）无显著差异（所有p>0.05）。该结果通过描述性统计和组间比较得出。

**3.2 H. pylori根除率**
在ITT、mITT和PP分析中，KA组根除率分别为87.9%、92.1%、93.5%，EA组分别为80.3%、86.2%、88.3%。非劣效性检验显示两组间差异均符合非劣效标准（所有p<0.001）。亚组分析显示，在大多数亚组（性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒等）中，KA组根除率数值上高于EA组，但部分亚组非劣效性未达显著水平，可能与样本量减小有关。该结果通过卡方检验和分层分析得出。

**3.3 不良事件与依从性**
KA组不良事件发生率12.1%（16/132），EA组16.7%（22/132），差异无统计学意义（p=0.293）。常见不良事件包括腹胀、腹泻、恶心/呕吐，多为轻中度，停药后消失。KA组2例因腹痛和皮疹停药，EA组3例因恶心/呕吐、皮肤瘙痒、耳鸣停药（耳鸣患者有突发性耳聋史），停药后均恢复正常。无严重不良事件。依从性方面，KA组97%（128/132）用药≥80%，EA组95.5%（126/132），差异无统计学意义（p=0.519）。该结果通过频率统计和χ²检验得出。

**3.4 影响疗效的危险因素**
单因素分析显示，溃疡病史影响EA组根除率；不良反应和依从性差对两组根除率均有负面影响；性别、年龄、BMI、BSA、饮酒史和消化系统症状不影响疗效。该结果通过亚组比较和logistic回归（单因素）得出。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，这是首个比较KPZ-阿莫西林双联疗法与埃索美拉唑-阿莫西林双联疗法根除H. pylori的多中心随机对照研究，证实KPZ方案不劣于ESO方案，且根除率在ITT、mITT和PP分析中分别为87.9%、92.1%和93.5%，与既往KPZ四联疗法结果一致。KPZ作为P-CAB，具有强效持久抑酸、不受CYP2C19代谢影响、不受食物摄入限制等优势，优于传统PPI。阿莫西林作为pH依赖性抗生素，在高胃pH下杀菌作用增强，KPZ可为阿莫西林创造理想环境。研究还发现，酒精饮用者中KPZ组根除率优于EA组，可能与酒精刺激酸分泌加速PPI代谢有关，而KPZ不受影响；溃疡病史降低EA组疗效，可能因瘢痕和萎缩干扰局部酸调节。用药时长方面，14天疗程安全有效，但10天KPZ方案可能具有类似潜力，需进一步验证。不良事件与根除失败正相关，提示需加强患者教育。依从性差是根除失败的重要原因，高依从性（97%）下仍有个别失败，提示缩短疗程的必要性。与不同P-CAB（如伏诺拉生[VPZ]、替戈拉生[TPZ]）比较，KPZ和VPZ根除率>90%，而TPZ较低（72.59%-81%），可能与半衰期和抑酸强度差异有关。地区差异方面，西方国家和韩国KPZ双联疗法效果不佳，可能因肥胖、给药时间、抗生素耐药界值不同等。最后，双联疗法对肠道微生态损伤较小，但KPZ对微生态的影响尚需研究。研究局限性包括未进行抗生素敏感性试验、排除65岁以上患者、仅用阿莫西林、非劣效设计无法确认优效性等。

**结论翻译**
对于未经治疗的H. pylori感染患者，14天KA双联疗法不劣于14天EA双联疗法，且KPZ双联疗法显示出良好的耐受性和安全性。鉴于其药物基因组学独立性和强效抑酸作用，KA双联疗法可作为中国人群中EA疗法的合理一线替代方案。