《Annals of Medicine》：A narrative review of the epidemiological and mechanistic associations between ABO blood groups and diseases: focusing on cardiovascular diseases, cancers, diabetes, malaria, COVID-19 and rheumatic diseases
摘要
背景：ABO血型系统是最具临床意义的人类血型系统之一，与多种疾病的发生、进展及预后密切相关。本叙述性综述综合了近期流行病学证据，并探讨了ABO血型与心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾、COVID-19及风湿性疾病之间的潜在机制。
方法：研究人员检索了PubMed和CNKI数据库，检索时间截至2025年9月。
结果：流行病学研究一致表明，非O血型个体的心血管风险显著升高，其中静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）风险约为O型个体的2至4倍。在肿瘤学领域，ABO血型影响多种癌症的易感性和预后，其中A型与胃癌风险增加相关（合并比值比（pooled OR）≈1.2）。O型个体对重症疟疾表现出相对抵抗力。在COVID-19疫情期间，A型与更高的易感性和严重程度相关，而O型则表现出轻度保护作用，但不同人群、病毒变异株及疫苗接种背景下的关联存在显著异质性。ABO多态性也可能调节系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）等风湿性疾病的风险和表现。
结论：越来越多的证据表明，ABO血型状态与多种疾病的易感性和结局相关。这些发现主要具有假设生成性质，强调需要进一步研究以阐明因果机制。在个性化医疗中，ABO血型分型作为风险分层生物标志物的潜力值得在大型、多种族前瞻性研究中加以探讨。
关键词：ABO血型；心血管疾病；癌症；糖尿病；恶性疟原虫疟疾；COVID-19；风湿性疾病；关联
引言
ABO血型系统（包括A型、B型、AB型和O型）是研究最广泛的人类血型系统之一。自其发现以来，ABO血型与人类疾病之间的关系引起了广泛的研究兴趣。越来越多的证据表明，ABO系统参与多种疾病的发生和进展，但这些关联的具体机制及其在不同人群中的一致性仍需进一步阐明。
ABO血型影响疾病风险的生物学途径是多样的。一个已被充分表征的机制涉及ABO基因变异调节糖基转移酶活性，进而调节血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor, VWF）和因子VIII的水平，以及内皮细胞黏附分子的表达。这些分子改变促进血栓形成和炎症反应，最终增加心血管疾病和其他疾病的风险。值得注意的是，ABO等位基因频率在不同种族群体中表现出显著差异，种族、社会经济状况和合并症等混杂因素可能影响研究结果。因此，对观察到的关联应谨慎解读。
尽管既往的系统评价和荟萃分析已整合了特定关联的证据（如非O血型与静脉血栓栓塞的关系，以及O型对重症疟疾的保护作用），但缺乏整合多个疾病领域最新机制进展的全面综述。本叙述性综述旨在总结ABO血型与六大疾病类别——心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、恶性疟原虫疟疾、COVID-19和风湿性疾病——的流行病学关联，并探讨潜在的机制。由于可用证据有限，输血结局和妊娠并发症等其他领域不在本综述范围内。
本综述的主要目标有三：总结ABO血型与选定疾病之间的流行病学关联，探讨潜在的生物学机制，并识别现有证据中的一致性和矛盾之处，从而指出研究空白并为加强因果推断和探索转化应用提出未来方向。
材料与方法
本叙述性综述对ABO血型与选定疾病之间关联的证据进行了批判性定性综合，重点关注流行病学模式和潜在机制。
文献检索与研究选择
在PubMed和CNKI数据库中进行了两阶段检索（截至2025年9月）。初步探索性检索使用宽泛关键词（“ABO血型”结合“易感性”、“发病率”或“风险”）确定了六个主要领域：心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、疟疾、COVID-19和风湿性疾病。随后将每个领域的目标检索与“ABO血型”和特定疾病术语（如“胃癌”和“静脉血栓栓塞”）结合。检索限于英文和中文出版物。
文献筛选通过标题、摘要和全文审查进行，分歧通过讨论解决。纳入标准包括：检验ABO-疾病关联的流行病学研究（队列、病例对照或横断面）或荟萃分析，以及提供生物学见解的机制研究。排除标准包括：相关性弱的研究、存在重大方法学缺陷（如病例定义不明确和对照不当）的研究，或缺乏对照组的病例报告/小型病例系列。鉴于某些领域（如特定癌症亚型和风湿性疾病）文献有限，也纳入了方法学可靠的中等样本量研究。在可用情况下，优先考虑大规模前瞻性队列和高质量荟萃分析。
未进行正式的系统质量评估或偏倚风险评分；而是根据样本量、研究设计、混杂因素调整和跨人群一致性，逐例批判性评估方法学可靠性。提取的数据包括研究设计、样本特征、ABO分布、效应估计和提出的机制。
证据分级框架
为了在表2和表3中提供证据强度的透明定性总结，采用了三级框架。该框架应用了不同的评估重点：在表2中，它反映了个体研究的方法学质量；在表3中，它反映了疾病水平关联的整体一致性和证据强度。
表1. 多个地区COVID-19患者和对照人群中ABO血型分布。
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表2. 按地区划分的ABO血型与COVID-19易感性和严重程度的关联总结。
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表3. ABO血型与风险升高疾病：总结。
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层级1/强：由多个大规模前瞻性队列或荟萃分析支持，跨人群结果一致，并有合理的实验机制。示例：非O血型与心血管疾病；O型对重症疟疾的保护作用。
层级2/中等：由多项研究支持，但不同人群或设计之间存在显著异质性，或机制证据不完整。示例：非O血型与胰腺癌；A型与胃癌。
层级3/初步（或有限/矛盾）：少数研究报告，结果不一致或未复制，主要来自小规模或单中心报告；仅生成假设。示例：ABO与风湿性疾病、子宫内膜癌、甲状腺癌、皮肤癌或COVID-19的关联（由于人群间显著异质性）。
分级由作者基于对文献的批判性阅读达成共识，属于定性启发式方法，而非正式的因果测量。表3通过总结所综述文献中每种血型报告的风险升高关联而构建，按血型组织以促进风险概况可视化，条目来源于正文中总结的证据，并根据上述框架进行分级。
综合方法
最终综合涉及对选定文献的批判性分析，以提取关键发现、关联强度和跨疾病领域的机制假设。结果按疾病类别主题组织，并参考基础证据的一致性和局限性，以及可能解释研究间变异的人群特异性和方法学因素进行讨论。未进行定量荟萃分析合并。
ABO血型与心血管疾病
总体心血管风险
多项大规模研究表明ABO血型与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）之间存在显著关联。在一项包含18,000名中国汉族参与者的队列中，调整传统危险因素后，非O血型个体的心血管事件（cardiovascular events, CVEs）风险高出32% [引文1]。同样，Capuzzo等人随访了289名高危献血者（Cardiorisk评分≥20）中位8.7年，发现非O个体发生CVEs的风险高出近三倍（OR = 3.3；95% CI: 1.1–10.1；p = 0.033）[引文2]。这些观察表明，ABO血型作为一种不可改变的遗传特征，可能增强当前CVD风险预测模型的能力。
血栓形成
血栓事件是心血管发病率和死亡率的主要原因。一项系统评价得出结论，非O个体，尤其是A型和B型，其静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的发生率高于O型个体[引文3]。在一项包含7,830名欧洲患者的队列中，A型携带者的VTE和PE风险显著高于O型携带者[引文4]。此外，一项涉及2,347名年轻女性的国际药物警戒研究证实，非O血型是VTE的独立危险因素[引文5]。进一步扩展这些观察，一项近期注册研究特别将B抗原血型（B型和AB型）与早期冠状动脉支架内血栓形成风险显著增加相关联（OR 2.48；95% CI 1.08–5.69），且独立于传统危险因素[引文6]。然而，这些发现可能不适用于所有种族或年龄组，需要进一步验证。
心肌梗死
心肌梗死（myocardial infarction, MI）是冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的严重并发症，与冠状动脉血栓形成密切相关。Liang等人报告，非O患者急性MI的患病率高于O患者，其中A型个体风险最高（OR = 1.44；95% CI: 1.08–1.93）[引文7]。随后的血管造影研究显示，非O患者动脉粥样硬化更广泛，血小板反应性更高，提供了机制见解[引文8]。一项包含17项研究的荟萃分析证实，非O血型与MI风险增加30%相关[引文9]。
冠状动脉疾病
CAD是全球死亡的主要原因。来自986名中国患者的冠状动脉造影数据显示，A型显著CAD患病率最高（80.1%），O型最低（68.4%）（p < 0.05）[引文10]。多变量logistic回归确定A型血是CAD的独立预测因子（OR = 1.52；95% CI: 1.08–2.13）。一项包含17项前瞻性研究的荟萃分析进一步验证了A型个体相比非A个体CAD风险增加14%（OR = 1.14；95% CI: 1.03–1.26）[引文11]。此外，一项大型前瞻性队列研究同样显示非O血型（尤其是AB型）冠心病风险更高，最大调整HR为1.23（对比O型）。一项荟萃分析进一步支持非O个体总体风险增加11%（RR = 1.11，95% CI: 1.05–1.18）[引文12]。
先天性心脏病
关于ABO血型与先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）关联的证据仍不一致，尽管中国研究显示出一致趋势。在广东，一项对278名CHD儿童的研究发现，A型和AB型血型患病率高于当地人群，提示这些群体CHD易感性增加[引文13]。云南一项涉及3,551名患者的更大规模研究也支持这一发现，报告病例中A型和AB型频率升高[引文14]。两项研究均未将ABO血型与特定CHD亚型相关联。相反，丹麦一项包含39,042名新生儿的队列发现，A型与孤立性CHD风险降低相关，而O型则具有中度风险升高[引文15]。总体而言，ABO血型可能影响CHD易感性，但其效应可能因区域、种族和遗传差异而因人群而异。需要进一步的多区域研究来阐明其病因学作用。
ABO血型与癌症
头颈部癌症
跨不同人群的病例对照研究一致报告，A型血个体头颈部癌症风险增加。一项希腊研究观察到，A型个体头颈部癌症风险比非A个体高1.52倍[引文16]。罗马尼亚研究者注意到B型携带者下咽癌发病率升高，但对口腔癌具有保护作用[引文17]。一项印度分析研究进一步支持这些关联，确定A型血是口腔癌、食管癌和唾液腺癌的潜在危险因素，而B型血与喉癌风险增加相关[引文18]。跨人群一致的关联强调了ABO血型在癌症风险中的作用，突出了其在风险分层和预防中的价值。
作为头颈部最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌与ABO血型关联的研究结果不一致。一项土耳其研究发现，B型患者比非B型患者分期更晚且甲状腺外侵犯更多，而O型患者包膜侵犯率较低[引文19]。相反，Lu等人报告O型个体对甲状腺乳头状癌的易感性更高[引文20]。其他研究未发现关联[引文21]。研究间的矛盾结果主要源于研究设计的异质性和潜在的方法学偏倚。因此，需要更大规模、多中心的前瞻性调查来解决这些不一致。
皮肤癌
现有证据表明ABO血型与皮肤癌风险存在关联，尽管这种相关性因皮肤癌类型和人群而异。关于非黑色素瘤皮肤癌（non-melanoma skin cancer, NMSC），一项512名土耳其患者的病例系列研究显示，A型血在NMSC患者中更常见，而O型相对较少[引文22]。相反，美国一项大型前瞻性队列研究表明，非O血型（包括A、AB和B）可能与NMSC风险降低相关，特别是鳞状细胞癌和基底细胞癌[引文23]。
关于黑色素瘤的证据更为复杂。中国东北一项病例对照研究发现，A型血与皮肤恶性黑色素瘤的发病和转移均显著正相关[引文24]。同时，一项欧洲研究报告O型Rh阴性个体的恶性黑色素瘤风险显著升高[引文25]。这些发现共同表明，ABO血型与黑色素瘤的关系可能具有人群特异性，因地理和遗传背景而异。
胃癌
A型血个体的胃癌风险持续升高。一项包含24项研究的荟萃分析显示，A型个体风险增加21%（OR = 1.21；95% CI: 1.06–1.55）[引文26]。广东一项病例对照研究证实，36.7%的胃癌患者为A型，而对照组为26.0%（p < 0.05），相对风险为1.65[引文27]。机制上，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）作为一种重要的胃部病原体，被认为可能通过BabA黏附素与胃黏膜表面的岩藻糖基化血型抗原（如Lewis b）结合。然而，在A型个体中，Le?结构的末端被GalNAc修饰形成A-Le?，可能部分干扰这种结合[引文28]。这可以部分解释不同血型个体感染易感性和后续病理发展的差异。此外，分泌者状态也被认为是一个影响因素。低分泌者通常表现出更稳定的黏膜岩藻糖基化模式、相对较低的幽门螺杆菌载量和较轻的胃部炎症反应，提示在感染期间可能具有保护作用[引文29]。总之，ABO血型和分泌者状态可能共同调节幽门螺杆菌的黏膜定植和宿主免疫应答，从而影响胃癌的发生发展。
胰腺癌
胰腺癌恶性程度高，预后极差。在胰腺癌队列联盟（1,028例病例和3,871例对照）中，A、AB和B型个体分别比O型个体风险增加32%、51%和72%[引文30]。同样，Wolpin等人进行的大型前瞻性队列研究发现，非O血型（A、AB和B）与胰腺癌风险升高显著相关，风险比分别为1.32、1.51和1.72。该研究估计非O血型与胰腺癌的归因风险约为17%[引文31]。一项荟萃分析进一步证实，A型血在不同人群中与风险增加一致相关，而B型和AB型的风险因地理区域和幽门螺杆菌CagA的流行情况而异[引文32]。此外，日本一项回顾性研究报告，接受辅助化疗的O型血患者5年生存率（70.7%）优于非O型患者（46.2%）[引文33]，提示ABO状态也可能影响治疗反应。
子宫内膜癌
关于ABO血型与子宫内膜癌关联的证据仍不确定。一项近期研究证实B型是子宫内膜癌的显著危险因素（p < 0.05），且独立于BMI和其他混杂因素[引文34]。然而，一项中国研究报告O型与I型子宫内膜癌风险升高相关，但肿瘤分期或分级未观察到关联[引文35]。相反，土耳其一项生存分析发现B型患者总生存期最长，尽管差异未达到统计学显著性（p = 0.17）[引文36]。未来研究应进一步纳入分子亚型和激素因素，同时考虑不同人群的遗传多样性。应开展大规模前瞻性研究或荟萃分析，以阐明ABO血型在子宫内膜癌发生、进展和预后中的潜在作用，从而为个体化风险评估提供更可靠的依据。
ABO血型与糖尿病
近期研究揭示了ABO血型系统遗传基础与1型糖尿病风险之间的复杂关系。关键基因FUT2调节ABO抗原分泌，在这一关联中起关键作用。功能缺失变异纯合子个体（非分泌者）表现出显著升高的1型糖尿病风险（OR = 1.29），突显了宿主防御机制与自身免疫发病之间的复杂相互作用[引文37]。这些基因决定的生物学途径为血型特征如何影响糖尿病易感性和相关并发症提供了新见解。
相反，关于ABO血型与2型糖尿病直接关联的流行病学证据显示出相当大的不一致性。一项马来西亚研究报告B型个体糖尿病患病率更高（OR = 1.21；95% CI: 1.05–1.40）[引文38]，而一项中国医院研究则发现A型个体风险增加[引文39]。这些差异可能反映了种族和环境异质性。
除疾病风险外，ABO抗原可能影响糖尿病并发症。在一项1,200名中国2型糖尿病患者的横断面研究中，A型或AB型血个体糖尿病肾病的患病率显著更高（OR分别为1.43和1.37）[引文40]。在1型糖尿病患者中，伴有肾病的A型携带者缺血性心脏病风险显著升高[引文41]。这些发现强调了ABO分型在糖尿病风险分层中的潜在效用。
ABO血型与恶性疟原虫疟疾
疟疾是由疟原虫引起的严重寄生虫病，仍然是全球主要健康威胁。证据表明ABO血型影响重症疟疾的易感性，其中O型具有保护作用。例如，在加纳进行的一项研究发现，O型血儿童发生复杂性疟疾的风险显著低于非O型血儿童[引文42]。同样，Tekeste等人的研究报告O型血个体重症疟疾风险降低[引文43]。相反，非O血型（A、B和AB）与疟疾易感性增高相关。来自印度和埃塞俄比亚的研究数据进一步表明，B型血个体重症疟疾风险显著增加（OR = 4.09）[引文44]，以及A、B和AB型总体风险升高（A/B：OR = 2.5；AB：OR = 3.3）[引文45]。非洲的其他研究和荟萃分析进一步支持O型血的保护作用[引文46]。尽管中国东部一项研究未发现感染风险的广泛关联，但O型患者严重并发症发生率较低[引文47]。
值得注意的是，观察到的关联表现出地理异质性。不同研究地区的差异可能源于当地循环疟原虫株、宿主遗传背景和疟疾传播强度的差异。因此，在评估ABO血型作为疟疾风险生物标志物的普遍性时，考虑这些区域因素至关重要。
ABO血型与COVID-19
易感性
为检验ABO血型与COVID-19易感性之间的关联，研究人员检索了PubMed和CNKI，优先选择方法学可靠、样本具有代表性和报告透明的研究。纳入了来自亚洲、欧洲、南美洲和中东的八项研究，以尽量减少有限区域采样带来的偏倚[引文48–55]。
综合分析揭示了复杂的关系。O型血在多个地区（如日本和土耳其）显示出保护倾向，而A型常与较高的感染或严重程度风险相关[引文51,54]。然而，这一模式并非普遍：沙特阿拉伯的研究强调B型为危险因素[引文52]，中国新疆的研究将AB型与风险升高相关联[引文50]（表1）。
对纳入文献方法和结果的全面审查表明，研究方法的差异可能有助于解释观察到的结果不一致。日本研究使用大规模基因分型，显示出较强的内部一致性[引文51]，而西印度的一项长期研究未发现稳定的ABO–COVID-19关联[引文55]（表2）。这些结果表明，ABO血型并非易感性的独立决定因素，但可能与遗传、环境或时间因素相互作用。
总之，尽管O型和A型在多个地区显示出相对一致的关联，但ABO–COVID-19关系高度多样且依赖于情境。未来研究应考虑群体结构和环境混杂因素，以阐明其生物学机制和潜在健康影响。
疾病严重程度
关于ABO血型与COVID-19严重程度的数据仍不一致。纽约一项对14,112名住院患者的分析显示，AB型与死亡率增加相关，而A型插管风险较低[引文56]。另一项对128名重症患者的研究发现，A型和AB型血患者需要机械通气的频率更高（71%对52%，p = 0.041），ICU死亡率更高（29%对11%，p = 0.018），ICU和住院时间更长（中位数10对7天，p = 0.016；26对17天，p = 0.034），与B型或O型相比[引文57]。加纳一项研究观察到类似趋势，将O型血与无症状感染相关联，非O血型与有症状疾病相关联，尽管这些关联未达到统计学显著性[引文58]。其他研究未能证实这些关联[引文59]。差异可能源于变异株流行、疫苗接种状态和群体结构的差异。
ABO血型与风湿性疾病
当前关于ABO血型与风湿性疾病关联的证据不一致且有限。一些研究报告了特定关联，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）中B型血或ABH非分泌者状态频率更高[引文60]，以及风湿性心脏病中A型血和非分泌者状态占优势[引文61]。近期发现还提示，在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）中，B型血与自身免疫性溶血性贫血相关，Rh阳性与关节炎相关，但尚未建立血型与RA血清学标志物之间的关联[引文62]。然而，来自埃及、芬兰、伊朗等地的多项其他研究未发现患者与一般人群之间ABO分布存在显著差异[引文62–64]。一项土耳其研究进一步提示可能存在疾病特异性变异，A型血在脊柱关节炎、血管炎、白塞病和RA中更常见，而O型血在SLE和系统性硬化症中更常见[引文65]。
总体而言，结果的异质性可能反映了群体遗传学、诊断标准、样本量以及分泌者状态关注度的差异。当前证据不支持使用ABO血型或分泌者状态作为风湿性疾病的可靠预测标志物。进一步阐明需要纳入分泌者分型和机制研究的大型、前瞻性、多人群研究。
可能机制
心血管疾病
血浆血管性血友病因子（von Willebrand factor, VWF）水平约30%的遗传变异可归因于ABO位点多态性[引文66]。非O个体VWF和因子VIII浓度比O型个体高25%–30%[引文67–70]。一项近期多组学研究进一步揭示，O型个体ABO基因启动子/增强子区域的低甲基化与VWF降低和可溶性E-选择素升高相关，提示表观遗传机制部分介导ABO血型对血浆蛋白表达和血栓风险的影响[引文71]。这些分子差异有助于解释非O携带者中观察到的VWF-血小板相互作用增强和凝血酶生成增加，这构成了血栓风险增加的基础。此外，ABO糖基化调节VWF的清除和内皮黏附分子的表达，进一步影响血管稳态[引文72–80]。此外，一项近期前瞻性队列研究证实，血浆ABO糖基转移酶（BGAT）水平升高独立预测静脉血栓栓塞（VTE）风险——尤其是无诱因VTE和深静脉血栓形成——即使在调整VWF和FVIII水平后，提示潜在机制超越经典凝血途径[引文81]。
恶性疟原虫疟疾
ABO血型通过多种机制影响疟疾易感性，包括红细胞玫瑰花结形成、巨噬细胞吞噬作用、红细胞膜蛋白和抗原表达的改变、天然抗体介导的免疫应答以及炎症反应和细胞因子的调节[引文82]。具体而言，A型和B型红细胞表面存在A和B抗原，促进疟原虫感染的红细胞与未感染红细胞结合，形成玫瑰花结，可阻塞微血管并增加重症疟疾风险。相反，O型红细胞缺乏A和B抗原，形成的玫瑰花结较少且不稳定。它们也更容易被巨噬细胞识别和吞噬。此外，较高水平的天然抗体和适度的炎症反应可能有助于O型个体观察到的疟疾相对抵抗力[引文82–84]。总之，这些机制解释了疟疾流行区O型个体感染率较低和临床结局较好，为理解ABO血型与疟疾易感性的关系提供了科学基础。
COVID-19
关于COVID-19易感性，ABO血型与SARS-CoV-2感染风险的关联可能源于病毒表面蛋白与宿主血型抗原之间的相互作用，以及ABO相关的免疫调节差异。这种关联的分子基础与ABH抗原的表达密切相关：在分泌者个体（由FUT2基因决定）中，呼吸道上皮细胞合成的ABH抗原可被病毒获取，形成“抗原伪装”。
Patrice Guillon等人表明，抗A和抗B抗体——无论是单克隆抗体还是天然人抗体——都能抑制表达A抗原的仓鼠卵巢细胞与表达ACE2的Vero E6细胞之间的黏附，提示此类抗体可能通过干扰SARS-CoV刺突蛋白与ACE2的相互作用来提供保护[引文85]。这一机制也可能适用于SARS-CoV-2，后者同样使用ACE2作为进入受体[引文86–88]。Deleers等人进一步证实，当SARS-CoV-2刺突蛋白在具有完整ABH糖基化途径的细胞中表达时，可以被修饰携带A或B抗原。此外，COVID-19患者抗A和/或抗B IgM抗体水平显著低于健康对照，表明感染前抗体滴度是影响易感性的关键因素[引文89]。Mortensen等人发现，O型血个体以及抗A IgG或抗B IgM高滴度个体，COVID-19风险显著降低[引文90]。Matzhold等人也证实了O型血的保护作用[引文91]。
总之，病毒表面ABH抗原的表达、个体的分泌状态和预先存在的抗体水平共同构成了调节SARS-CoV-2感染的关键界面，为不同血型个体之间易感性差异提供了机制解释。
讨论
本叙述性综述总结了ABO血型与六大类疾病之间的流行病学关联和潜在生物学机制。现有证据表明，ABO血型系统作为遗传背景，在多种疾病的发生和进展中发挥着不可忽视的作用，尽管其效应的幅度、方向和具体机制因疾病类型而异。
在心血管疾病领域，非O血型个体普遍表现出较高的血栓形成风险和心血管事件发生率，这一关联在不同人群中反复观察到。其潜在机制相对明确，主要涉及ABO基因调节的血浆VWF和FVIII水平升高、内皮细胞黏附分子表达的改变以及表观遗传调控，为血栓性疾病病理生理学提供了重要见解。
对于感染性疾病，O型血对重症疟疾的保护机制相对清晰，包括红细胞玫瑰花结形成减少、巨噬细胞清除效率增强以及先天免疫应答的调节。相比之下，ABO血型与COVID-19的关系似乎更为复杂：尽管多项研究表明A型血可能与较高的感染风险和疾病严重程度相关，而O型血似乎具有某些保护作用，但这些关联因地区、人群和病毒变异株而异。提出的机制包括病毒表面蛋白与ABH抗原的相互作用、分泌状态的差异以及天然抗A/抗B抗体水平的变异；然而，具体的因果途径仍需进一步实验验证。
值得注意的是，ABO血型在调节肠道微生物群中的作用为它们在感染和免疫中的影响提供了新视角。研究发现，ABO血型通过调节黏膜聚糖可用性来塑造肠道微生物群，从而参与感染和免疫的调节。在分泌者个体中，非O血型与拟杆菌属（Bacteroides）等细菌的改变相关，而A型血与毛螺菌科（Lachnospiraceae）等微生物家族的变化相关[引文92,93]。全基因组关联研究和猪模型实验共同证实，ABO基因变异影响特定细菌（如双歧杆菌）的丰度，并通过调节GalNAc等碳源影响细菌生长[引文94,95]。这些证据形成了一个新的微生物群-免疫途径，将血型与疾病风险联系起来。
在肿瘤学领域，A型血与胃癌风险增加的关联相对一致，部分可能由幽门螺杆菌在胃黏膜的定植特征和宿主免疫应答差异解释。然而，对于甲状腺癌和子宫内膜癌等其他癌症，研究结果仍不一致，提示可能存在未识别的混杂因素、人群特异性遗传背景或研究设计局限性。
关于糖尿病和风湿性疾病，ABO血型的作用已从流行病学关联进展到机制研究。在糖尿病中，FUT2等基因多态性和分泌者状态可影响1型糖尿病的风险。风湿性疾病研究表明，特定血型表型可能与类风湿关节炎和风湿性心脏病等疾病相关。然而，这些关联在不同人群之间显示出相当大的异质性。除了慢性炎症和免疫调节途径外，ABO相关的肠道微生物群失调可能通过微生物群-免疫轴促进疾病发病，为机制研究提供了新方向。
应当指出，该领域的研究仍面临共同挑战。大多数证据来自观察性流行病学研究，难以完全排除混杂偏倚；某些关联在不同种族或地区未得到一致复制，提示群体遗传背景和环境暴露可能是重要的效应修饰因子；此外，ABO血型作为疾病风险标志物的独立预测价值和临床效用尚未在大规模前瞻性研究中得到系统评估，目前证据不足以支持其用于个体化预防或临床决策。
结论与未来方向
总之，ABO血型系统通过调节凝血因子水平、影响病原体-宿主相互作用和调节免疫微环境等机制，在多个疾病领域表现出多样的关联模式。证据强度呈现可辨别的梯度：其在预测静脉血栓栓塞和心肌梗死等心血管事件风险中的作用相对确立；其对重症疟疾预后的关联也获得相当支持；而对于胃癌和胰腺癌等某些癌症、COVID-19以及一些自身免疫性疾病，现有证据仍不一致，其效应可能受到群体遗传背景、环境暴露或病原体变异等因素的调节。为更清晰地概述这些关联，我们在表3中总结了每种血型对应的高危疾病、证据强度及机制研究现状。需注意，本综述纳入的研究主要基于观察性数据，可能在某些地区和种族群体中缺乏代表性；因此，结论的外推应谨慎对待。总体而言，ABO血型作为重要的遗传背景因素，为理解疾病易感性和临床异质性提供了独特视角，但其临床转化仍处于探索阶段。未来工作应侧重于在更多样化的人群中开展前瞻性队列研究，整合多组学方法和先进分型技术，系统阐明ABO相关分子途径，并严格评估其在风险分层模型中的增量价值，从而为探索其在精准健康中的潜在作用奠定科学基础。
披露声明
作者声明无利益冲突。
数据可用性
本综述过程中未生成新的原始数据。分析中使用的文献提取表和汇总表可向通讯作者合理要求获取。
