《Annals of Medicine》：Association of transglutaminase-2 with contrast-induced acute kidney injury in Chinese patients with acute coronary syndrome: a prospective cohort study
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背景 研究人员旨在调查急性冠脉综合征（ACS）患者血清和尿中转谷氨酰胺酶-2（TG2）水平的动态变化，及其与造影剂诱导急性肾损伤（CI-AKI）的关联，从而为CI-AKI的风险预测提供新的临床证据。方法 这项单中心前瞻性队列研究连续纳入2023年12月至202
背景 研究人员旨在调查急性冠脉综合征（ACS）患者血清和尿中转谷氨酰胺酶-2（TG2）水平的动态变化，及其与造影剂诱导急性肾损伤（CI-AKI）的关联，从而为CI-AKI的风险预测提供新的临床证据。方法 这项单中心前瞻性队列研究连续纳入2023年12月至2024年12月期间在东南大学附属中大医院住院并接受冠状动脉造影（CAG）的ACS患者。研究人员在CAG术前和术后使用酶联免疫吸附试验（ELISA）测量血清和尿TG2水平。研究人员进行多变量逻辑回归分析以确定CI-AKI的独立危险因素，并构建预测模型。结果 共纳入550例ACS患者，其中59例（10.7%）发生CI-AKI。套索回归分析进一步证实，术前与术后血清TG2差值（ΔsTG2）和尿TG2差值（ΔuTG2）是CI-AKI的独立危险因素（均p<0.001）。纳入ΔsTG2、ΔuTG2及其他危险因素的逻辑回归预测模型在训练集和测试集中分别达到0.870（95%置信区间[CI]：0.818–0.921）和0.818（95% CI：0.741–0.895）的曲线下面积（AUC），表明预测性能良好。结论 在接受CAG的ACS患者中，血清和尿TG2水平升高及围手术期这些水平的更大变化与CI-AKI的发生密切相关。检测TG2水平，特别是其动态变化，可作为预测CI-AKI风险的有效生物标志物。
**论文解读：转谷氨酰胺酶-2预测急性冠脉综合征患者造影剂诱导急性肾损伤的研究**
**1. 研究背景**
造影剂诱导急性肾损伤（CI-AKI）是动脉内注射碘造影剂后48-72小时内发生的急性肾功能损害，是医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因，仅次于肾灌注不足和药物性肾损伤。CI-AKI的发生显著延长住院时间、增加不良心血管事件及长期死亡率，给临床实践带来沉重负担。在急性冠脉综合征（ACS）患者中，由于常合并复杂血管病变和肾功能储备下降，接受冠状动脉造影（CAG）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后CI-AKI的发生率显著高于一般人群，部分研究报道可高达50%。CI-AKI的发病机制尚未完全阐明，目前涉及髓质缺血缺氧、造影剂直接肾毒性、氧化应激、肾小管细胞凋亡及炎症浸润等多重病理生理过程。转谷氨酰胺酶-2（TG2）是转谷氨酰胺酶家族中分布最广、功能最复杂的成员，在多种肾脏疾病中与疾病进展密切相关。已有研究表明，在慢性肾脏病（CKD）患者及大鼠模型中，尿TG2水平与疾病进展密切相关，可作为预测CKD进展的潜在生物标志物。然而，迄今为止，尚无研究探讨TG2在CI-AKI中的表达变化、作用机制或预测价值。因此，本研究旨在调查ACS患者CAG术前术后血清和尿TG2水平的动态变化与CI-AKI发生的关联，构建包含TG2的CI-AKI预测模型，为风险评估提供新见解和临床证据。该论文发表在《Annals of Medicine》。
**2. 主要关键技术方法**
本研究采用单中心前瞻性队列设计，严格遵循STROBE声明。研究连续纳入2023年12月至2024年12月期间在东南大学附属中大医院住院并接受CAG的ACS患者。最终纳入550例患者，其中59例（10.7%）发生CI-AKI。主要技术方法包括：使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测术前和术后血清及尿TG2水平；采用Boruta算法初步筛选影响CI-AKI的特征变量；运用套索回归（Lasso regression）进一步选择关键变量并消除冗余；通过多变量逻辑回归识别独立危险因素并构建预测模型；使用受试者工作特征（ROC）曲线评估模型判别性能，绘制校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型临床效用，并构建列线图（nomogram）进行个体化风险评估。
**3. 研究结果**
**基线特征**：在550例ACS患者中，59例（10.7%）发生CI-AKI。与未发生CI-AKI组相比，CI-AKI组患者年龄更大（p<0.001），高血压、糖尿病和CKD患病率更高（p=0.010, p<0.001, p=0.002），糖化血红蛋白（HbA1c）水平更高（p<0.001），术前估测肾小球滤过率（eGFR）更低（p<0.001），术后水化率更低（p<0.001），术中造影剂用量更大（p=0.010），植入支架数量更多（p=0.020），接受PCI比例更高（p=0.034）。在TG2水平方面，CI-AKI组术前和术后血清及尿TG2水平均显著高于非CI-AKI组（均p<0.05）。
**TG2水平与CI-AKI发生的相关性分析**：研究人员计算了每位患者术前术后血清TG2差值（ΔsTG2）和尿TG2差值（ΔuTG2）。结果显示，CI-AKI组的ΔsTG2和ΔuTG2均显著高于非CI-AKI组（均p<0.001）。线性回归分析表明，ΔsTG2（β=0.36, 95% CI: 0.30–0.42, p<0.001）和ΔuTG2（β=0.18, 95% CI: 0.11–0.25, p<0.001）的升高与CI-AKI发生呈显著正相关，提示TG2的动态升高与CI-AKI风险密切相关。
**CI-AKI预测模型的构建与验证**：将全部550例患者按7:3比例随机分为训练集（n=385）和测试集（n=165）。Boruta算法筛选出年龄、HbA1c、总胆固醇（TC）、糖尿病史、eGFR、术后水化状态、ΔsTG2和ΔuTG2为重要变量。进一步套索回归将eGFR和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的回归系数压缩至零，最终纳入多变量逻辑回归的变量为年龄、糖尿病史、HbA1c、TC、PCI治疗、术后水化、ΔsTG2和ΔuTG2。多变量逻辑回归分析显示，ΔsTG2（OR=4.019, 95% CI: 2.851–11.118, p<0.001）和ΔuTG2（OR=1.396, 95% CI: 0.989–3.082, p<0.001）是CI-AKI的独立危险因素；年龄（OR=1.098, p<0.001）、糖尿病史（OR=2.605, p=0.005）、HbA1c（OR=1.192, p<0.001）、TC（OR=1.684, p<0.001）和PCI治疗（OR=4.365, p<0.001）也是独立危险因素，而术后水化（OR=0.214, p<0.001）是独立保护因素。基于上述8个变量构建的逻辑回归预测模型在训练集AUC为0.870（95% CI: 0.818–0.921），最优截断值0.072，灵敏度88.1%，特异度70.1%；在测试集AUC为0.818（95% CI: 0.741–0.895），最优截断值0.070，灵敏度88.2%，特异度70.1%。校准曲线显示预测概率与实际观察概率一致性良好（Hosmer-Lemeshow检验p=0.362）。DCA表明模型在阈值概率0.07–0.11范围内提供正向净获益。基于套索回归系数构建的列线图纳入了7个变量（ΔsTG2、年龄、糖尿病、TC、HbA1c、ΔuTG2和术后水化），可进行个体化风险预测。
**4. 讨论与结论**
**讨论部分**：本研究首次证明围手术期血清和尿TG2的动态变化与ACS患者接受CAG后CI-AKI的发生显著相关。CI-AKI患者术前术后TG2水平均更高，且围手术期血清和尿TG2差值（ΔsTG2和ΔuTG2）更大，这些动态变化是CI-AKI的独立危险因素，并具有良好的预测性能。研究开发的包含ΔsTG2、ΔuTG2及临床变量的预测模型在训练集和测试集中AUC分别达0.870和0.818，表明TG2在传统危险因素基础上提供了增量预测价值。列线图提供了直观的个体化风险评估工具。在550例ACS患者中，CI-AKI总发生率为10.7%，与既往国内外研究一致。除TG2外，高龄、糖尿病、CKD、低术前eGFR、高造影剂用量、PCI及低术后水化率也是CI-AKI的危险因素，与已有文献相符。研究还探讨了TG2参与CI-AKI的潜在病理生理机制，包括：在缺氧条件下红细胞TG2活性增加可能促进2,3-二磷酸甘油酸生成以缓解组织缺氧，但造影剂对红细胞的直接毒性可能削弱这一代偿反应；细胞内钙超载使TG2维持开放构象，促进肾血管收缩；TG2作为亚硝基化酶调节一氧化氮生物利用度，加剧肾血管收缩；TG2通过调节巨噬细胞极化参与炎症浸润；TG2过表达可促进线粒体功能障碍和肾小管细胞凋亡。但具体分子机制需进一步基础实验验证。研究优势包括前瞻性队列设计、血清和尿TG2同时检测、动态变化分析、Boruta算法结合套索回归减少冗余变量、DCA支持临床效用。局限性包括：单中心小样本（CI-AKI仅59例），可能影响统计效能；排除急诊PCI患者，限制了外推性；术后TG2标本采集时间基于CI-AKI诊断时间点，可能非最优时间窗；未测量炎症因子或纤维化标志物，无法直接验证机制通路；模型仅内部验证，缺乏外部验证；作为观察性研究，只能建立关联而非因果。
**结论部分**：总之，本研究表明，接受冠状动脉造影的ACS患者围手术期血清和尿TG2的升高（ΔsTG2和ΔuTG2）是CI-AKI的独立危险因素，并在传统临床危险因素基础上提供增量预测价值。纳入这些生物标志物的预测模型具有出色的判别性能（AUC 0.870），配套的列线图为个体化风险评估提供了直观工具。这些发现具有直接的转化意义。CI-AKI仍然是常见且代价高昂的并发症，约影响10%接受冠状动脉手术的ACS患者，并与住院时间延长、心血管事件增加和死亡率升高相关。目前的风险分层主要依赖预测准确性有限的临床变量。TG2检测——一项简单的血液和尿液检查——的加入可显著改善风险识别。在临床应用前，需要在多中心队列中，特别是急诊PCI人群中进行前瞻性验证。此外，开发快速床旁TG2检测方法将有助于实时临床决策。还应评估成本-效果分析及与现有风险评分的整合。尽管如此，本研究为TG2作为一种新型生物标志物提供了坚实基础，有望改善CI-AKI风险预测并最终改善患者预后。
