《Neurology》：Quantifying Disease Progression in Patients With Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 1A Using Quantitative Muscle MRI and Clinical Outcomes
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摘要背景与目的：1A型腓骨肌萎缩症神经病变（CMT1A）是一种缓慢进展的脱髓鞘性神经病变，表现为远端肌无力和肌萎缩。未来临床试验需要敏感、客观的结局指标。研究人员旨在识别CMT1A患者在24个月内响应性影像学和临床生物标志物。方法：在这项前瞻性、单中心自然史研
摘要背景与目的：1A型腓骨肌萎缩症神经病变（CMT1A）是一种缓慢进展的脱髓鞘性神经病变，表现为远端肌无力和肌萎缩。未来临床试验需要敏感、客观的结局指标。研究人员旨在识别CMT1A患者在24个月内响应性影像学和临床生物标志物。方法：在这项前瞻性、单中心自然史研究中，招募经基因确诊的CMT1A成年行走患者和健康对照者，进行3次访视（基线、12个月和24个月）。定量肌肉MRI通过18块近端和10块远端腿部肌肉的自动化三维全肌肉分割，量化质子密度脂肪分数（PDFF，%）和疾病活动度（水T2，T2H2O，ms）。临床结局包括腓骨肌萎缩症神经病变评分第2版（CMTNSv2）、整体神经病变限制评分、32项运动功能测量（MFM32）、6分钟步行距离（6MWD）、10米步行测试（10MWT）、30秒坐站测试、9孔 peg 测试（9HPT）、MRC总分和等长肌力测试。患者报告结局包括个体化神经肌肉生活质量（INQoL）、ActivLim、疲劳严重程度量表和简要疼痛量表。结果：纳入33例CMT1A患者（43.8岁，64%女性）和33例对照者（42.2岁，61%女性）。基线时，CMT1A患者所有腿部肌肉的PDFF（%）均升高（p<0.001）。远端腿部PDFF（%）在12个月（+1.1%，95% CI 0.7–1.4，p<0.001）和24个月（+2.1%，95% CI 1.4–2.8，p<0.001）时增加。远端前外侧间室的T2H2O在12个月（+1.2 ms，95% CI 0.3–2.1，p<0.001）和24个月（+1.5 ms，95% CI 0.4–2.6，p<0.001）时增加。近端腿部PDFF（%）和T2H2O基本保持稳定。MFM32总分在12个月（?3.4%，95% CI ?4.1至?2.6，p<0.001）和24个月（?5.8%，95% CI ?6.9至?4.7，p<0.001）时下降。INQoL评分在12个月（+15.1，95% CI 10.0–20.2，p<0.001）和24个月（+23.6，95% CI 18.8–28.7，p<0.001）时恶化。9HPT（+2.0秒，95% CI 0.5–3.4，p<0.05）和CMTNSv2（+3.3，95% CI 2.2–4.5，p<0.001）在24个月时恶化。基线远端腿部PDFF（%）与年龄、病程、6MWD、10MWT、MFM32和MRC总分相关。讨论：基于三维全肌肉分割的远端腿部PDFF（%）可在12个月内检测到CMT1A进展。结合MFM32和INQoL，这些指标可为未来成人CMT1A临床试验提供敏感的12个月终点。
论文解读
**研究背景与问题**
1A型腓骨肌萎缩症神经病变（Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1A，CMT1A）是最常见的脱髓鞘型遗传性运动感觉神经病变，由17号染色体短臂1区1带3亚带（17p11.3）上PMP22基因重复引起。该疾病临床表现为远端肌无力和肌萎缩、感觉减退及足部畸形，进展缓慢且个体间差异显著。目前尚无针对CMT1A的疾病修饰疗法，但创新治疗方法的研发正在取得重要进展。然而，由于疾病进展速度缓慢和显著的个体差异，在该人群中开展临床试验面临严峻挑战。因此，建立清晰的自然史特征并开发敏感、客观的结局指标，对于未来准确评估治疗效果至关重要。定量MRI（quantitative MRI，qMRI）是评估神经肌肉疾病进展的敏感工具，能够通过质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF，%）量化脂肪替代程度，并利用水T2（T2H2O，ms）评估疾病活动度。然而，qMRI在CMT1A中的纵向研究十分有限，已有研究仅局限于12个月随访期且样本量较小；同时，已有研究缺乏客观的运动功能评估和患者报告结局指标（patient-reported outcome measures，PROMs）。此外，现有自动化肌肉分割实现多局限于单层面或单堆栈，而非全肌肉三维方法，难以消除采样偏倚和访视间重定位变异。
**研究目的与开展的研究**
为填补上述空白，研究人员在比利时鲁汶大学医院神经肌肉参考中心开展了一项前瞻性、单中心自然史研究，纳入33例经基因确诊的CMT1A成年行走患者和33例健康对照者，在基线、12个月和24个月三个时间点进行系统评估。研究核心创新在于采用基于人工智能的自动化三维全肌肉分割技术，对18块近端和10块远端腿部肌肉进行完整、稳健且敏感的定量分析。研究同时评估了全面的影像学、临床和患者报告结局指标，旨在识别客观且敏感的疾病进展生物标志物，描绘CMT1A在24个月内的自然史特征，为未来临床试验设计和评估提供参考框架。
**主要技术方法**
研究采用3T磁共振扫描仪采集T1加权、六点Dixon和三指数多回波（multislice multiecho，MSME）序列图像。Dixon序列生成脂肪分数图后，利用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）预测28块腿部肌肉的三维全肌肉分割，分割结果由单一评估者使用ITK-Snap软件进行视觉检查和必要时的人工修正。使用MATLAB脚本计算各肌肉及肌群的平均PDFF（%）。T2H2O的计算采用经Azzabou等人改良的三指数模型，在体素水平分离水和脂肪贡献，仅纳入脂肪含量<65%且B1在85%–130%范围内的体素。临川结局指标包括CMTNSv2、ONLS、MFM32、6MWD、10MWT、30SSS、9HPT、等长肌力测试。统计分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models，LMMs），以组别、时间及组别×时间交互作用为固定效应，年龄和性别为协变量，受试者水平随机截距和随机斜率处理重复测量数据。
**研究结果**
*基线肌肉受累特征*：CMT1A患者所有腿部肌肉的PDFF（%）均显著高于健康对照者，其中远端肌肉差异最大（远端：19.2% vs 6.6%，p<0.001；近端：11.5% vs 7.6%，p<0.001）。远端腿部前外侧间室和腓肠肌内侧头在疾病早期即出现最严重受累，而趾长屈肌、腘肌、比目鱼肌和腓肠肌外侧头相对保留。近端肌肉受累程度较低，其中阔筋膜张肌、臀大肌、臀小肌、缝匠肌和腘绳肌受累相对明显。
*纵向影像学变化*：远端腿部PDFF（%）在12个月（+1.1%，p<0.001）和24个月（+2.1%，p<0.001）时均显著增加，其中前外侧间室在24个月时展现出最大效应量（标准化反应均数[standardized response mean，SRM]=1.4）。近端肌肉在24个月内仅见微小进展（+0.4%，p<0.05）。探索性亚组分析显示，基线中度受累患者（PDFF 20%–65%）的进展速度显著快于轻度受累患者（PDFF<20%）。T2H2O在远端前外侧间室于12个月（+1.2 ms，p<0.05）和24个月（+1.5 ms，p<0.05）时均显著升高，其中胫骨前肌在24个月时增幅最大（+2 ms，p<0.05）。近端肌肉T2H2O变化相对有限。
*临床和患者报告结局变化*：MFM32总分和D1（站立与转移）及D3（远端运动功能）亚分在12个月时即出现显著下降（总分：?3.4%，p<0.001），24个月时进一步恶化（总分：?5.8%，p<0.001）。INQoL生活质量评分在12个月（+15.1，p<0.001）和24个月（+23.6，p<0.001）均显著恶化。9HPT在24个月时显著恶化（+2.0秒，p<0.05）。CMTNSv2在24个月时显著增加3.3分（p<0.001）。肌力测试和MRC总分在24个月内未见显著变化。
*相关性分析*：基线远端腿部PDFF（%）与年龄、病程、10MWT、6MWD、MFM32总分及D1和D3亚分、MRC总分显著相关。远端腿部T2H2O与远端MRC总分（ρ=?0.74，p<0.001）、MRC总分（ρ=?0.68，p<0.001）、MFM32 D1（ρ=?0.67，p<0.001）等显著相关。近端腿部PDFF（%）和T2H2O与临床功能指标的相关性较弱。
**讨论与结论**
本研究证实远端腿部肌肉PDFF（%）是CMT1A成人患者疾病进展的敏感且响应性良好的客观结局指标，早在12个月即可检测到显著变化。结合T2H2O的变化，研究揭示了CMT1A长度依赖性的进展模式：远端肌肉基线受累更重、恶化更快，而近端肌肉保持相对稳定。MFM32和INQoL是敏感的临床和患者报告结局指标，在12个月即可检出显著恶化。中度疾病严重程度的行走成年患者（CMTNSv2评分11–20）是12–24个月干预性试验的适宜目标人群。研究推荐以远端腿部PDFF（%）、MFM32和INQoL作为12个月敏感终点，9HPT和CMTNSv2作为24个月观察指标。该研究发表于《Neurology》杂志，为CMT1A未来临床试验的设计提供了重要的参考框架，三维全肌肉分割技术与核心临床和患者报告结局指标的整合应用将显著提升试验效率和检测灵敏度。
