综述：以人为中心的非药物干预对痴呆症激越的效果：一项基于行为亚型亚组分析的荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Person-centered non-pharmacological interventions for agitation in dementia: a meta-analysis with subgroup analysis by behavioral subtypes

　　

目的：本荟萃分析旨在评估以人为中心的非药物干预对痴呆症激越的总体疗效，并比较不同行为亚型之间的治疗效果，具体包括躯体攻击性激越（physical aggressive agitation）、躯体非攻击性激越（physical non-aggressive agitation）和言语性激越（verbal agitation）。方法：研究人员在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）中进行了系统性文献检索，检索时间从数据库建库至2026年3月。纳入评估以人为中心的非药物干预对痴呆症患者激越效果的随机对照试验（RCTs）。主要结局指标为激越，并对行为亚型进行亚组分析。采用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CIs）。使用Cochrane RoB 2.0工具评估偏倚风险。结果：共纳入6项随机对照试验。与对照组相比，以人为中心的非药物干预显著降低了总体激越（SMD = ?0.48，95% CI：?0.84至?0.13，p = 0.008；I² = 81%）。亚组分析显示，言语性激越显著降低（SMD = ?0.45，95% CI：?0.73至?0.17，p = 0.002；I² = 0%），而躯体非攻击性激越（SMD = ?0.48，95% CI：?1.06至0.11，p = 0.11；I² = 84%）和躯体攻击性激越（SMD = ?0.40，95% CI：?1.63至0.83，p = 0.52；I² = 86%）的降低未达到统计学显著性。总体激越和躯体激越亚型存在显著异质性，但言语性激越未见异质性。结论：以人为中心的非药物干预能显著降低痴呆症患者的总体激越，其中对言语性激越的效果最为一致。对躯体激越亚型缺乏显著效果，加之显著的异质性，凸显了进一步研究和开发针对这些躯体行为的干预措施的关键需求。这些发现支持将个性化干预作为一线策略，尤其是针对言语症状，同时强调了进一步研究以优化针对躯体激越的干预措施的重要性。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261363075，标识符PROSPERO（CRD420261363075）。

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**引言（Introduction）**
痴呆症是一种进行性神经退行性综合征，以认知衰退、功能损害以及一系列行为和心理症状为特征。其中，激越（agitation）是最常见且最令人痛苦的临床表现之一，在疾病过程中可影响高达90%的痴呆症患者。激越包括一系列行为，如躯体攻击（physical aggression）、躯体非攻击行为（如踱步、坐立不安）和言语性激越（如尖叫、重复提问）。这些行为与认知加速衰退、痴呆症患者生活质量下降、照料者负担增加以及更早的机构化相关。尽管激越患病率高且临床影响大，但药物治疗的疗效和安全性仍然有限。常用作激越处方的抗精神病药物与显著的不良反应相关，包括镇静、锥体外系症状、脑血管事件和死亡率增加。因此，当前临床指南推荐非药物干预作为痴呆症激越管理的一线方法。这些干预旨在解决潜在未满足的需求——如无聊、孤独或身体不适——这些需求被认为会触发激越行为。在非药物方法中，基于个体偏好、生活史和认知能力量身定制的以人为中心干预（person-centered interventions）日益受到关注。此类干预包括多种策略，如蒙台梭利式活动（Montessori-based activities）、个体化音乐疗法、怀旧疗法、多感官刺激以及根据个体剩余能力和兴趣量身定制的结构化活动项目。其基本原理是，个性化能够增强参与感、积极情绪和意义感，从而比一般社交接触或常规照护更有效地减少激越。越来越多的随机对照试验证明了各种个性化干预对减少痴呆症患者激越的效果。然而，不同研究之间的效应大小差异显著，且尚不清楚疗效是否因激越行为的亚型（如躯体攻击 vs. 言语性激越）而异，因为大多数既往试验报告的是总体激越评分而非亚型特异性结果。先前的荟萃分析已检验了非药物干预对痴呆症激越的总体疗效，结果支持有适度但显著的益处。然而，这些综述主要关注所有类型激越的平均效应，且在很大程度上忽视了不同行为亚型可能对个性化干预有不同反应的可能性。例如，躯体攻击可能与未满足的躯体需求（如疼痛）更密切相关，而言语性激越可能对社会参与更敏感。理解这种差异效应对于临床决策至关重要，因为它可以实现更有针对性和成本效益的治疗选择。迄今为止，尚无荟萃分析系统比较以人为中心非药物干预在不同激越亚型之间的效果。因此，本荟萃分析旨在：（1）提供以人为中心非药物干预对痴呆症患者激越总体疗效的最新合并估计值，作为与既往综述可比性的基础基准；（2）首次对行为亚型（躯体攻击性、躯体非攻击性和言语性激越）的治疗效果进行荟萃分析比较，这是本研究的主要新颖贡献。本研究结果可通过提供基于证据的指导，来根据痴呆症患者的具体行为特征调整非药物干预，从而为临床实践提供参考。

**方法（Methods）**
**方案与注册（Protocol and registration）**：本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA 2020声明进行。方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261363075。
**入组标准（Eligibility criteria）**：研究纳入标准基于PICOS框架：（1）人群：年龄≥60岁、临床诊断为任何类型和严重程度痴呆症的老年人；（2）干预：以人为中心的非药物干预，定义为基于以下至少一项参与者特征进行量身定制、个性化或个体化的干预：偏好、生活史、认知能力、社会背景、行为需求或其他相关生物、心理或环境因素（如蒙台梭利式活动、个体化音乐疗法、机器人宠物疗法、结构化活动项目）；（3）对照：常规照护、社交接触、安慰剂或非专门个性化的积极对照干预；（4）结局：通过有效工具评估的激越，包括但不限于Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）、中文版CMAI（C-CMAI）、CMAI简版（CMAI-SF）、激越行为映射工具（ABMI）或阿尔茨海默病行为病理学评定量表（BEHAVE-AD）；（5）研究设计：以英文发表的随机对照试验（RCTs）。排除标准包括非随机、准实验、病例系列研究，或未报告足够数据（均值、标准差或样本量）以计算效应量的研究。
**检索策略（Search strategy）**：在四个电子数据库（PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials）中进行了从建库至2026年3月的全面文献检索。检索策略结合了与痴呆症、激越、非药物干预和研究设计相关的术语。此外，对纳入研究和相关系统评价的参考文献列表进行了手工检索。
**研究选择与数据提取（Study selection and data extraction）**：两名评审员独立根据入组标准筛选标题、摘要和全文。分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。使用标准化数据提取表格独立提取数据，包括：第一作者、发表年份、国家、样本量、参与者特征、干预细节、对照描述、激越结局指标以及行为亚型数据（如可用）。
**偏倚风险评估（Risk of bias assessment）**：使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0（RoB 2.0）评估纳入随机对照试验的方法学质量，涵盖五个领域：随机化过程、偏离预期干预的偏倚、缺失结局数据的偏倚、结局测量的偏倚以及报告结果选择的偏倚。每个领域评为“低风险”、“一些担忧”或“高风险”。基于领域层面评估给出总体偏倚风险判断。
**结局测量工具（Outcome measures instruments）**：主要结局指标为激越，定义为不适当的言语、发声或运动活动，且不能归因于明显的需求或困惑。纳入研究使用多种有效工具评估激越，包括CMAI、C-CMAI、ABMI和BEHAVE-AD。对于BEHAVE-AD，使用“攻击性”分量表捕捉激越相关结局。当可用时，结局进一步分为行为亚型：（1）躯体攻击性激越；（2）躯体非攻击性激越；（3）言语性激越，基于Cohen-Mansfield提出的分类框架。
**统计分析（Statistical analysis）**：所有荟萃分析使用Review Manager 5.4版进行。由于不同研究使用不同激越测量工具，选择标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CIs）作为效应量指标。使用Hedge's g作为SMD估计量以校正小样本偏倚。采用随机效应模型以考虑预期研究间的临床和方法学异质性。使用I²统计量评估异质性，25%、50%和75%分别视为低、中、高异质性。对于总体激越的主要荟萃分析，合并所有报告总激越评分的研究。统计学显著性设为双尾p值<0.05。
**敏感性分析与发表偏倚（Sensitivity analyses and publication bias）**：进行亚组分析以检验治疗效果是否因激越行为亚型而异。基于激越综合征的概念框架，研究在数据可用时分为三个亚型：（1）躯体攻击性激越；（2）躯体非攻击性激越；（3）言语性激越。对每个亚型进行独立荟萃分析，并使用交互检验评估亚组间差异。通过排除高偏倚风险研究、高失访率研究以及使用固定效应模型替代随机效应模型进行敏感性分析。计划在至少纳入10项研究时使用漏斗图评估发表偏倚。

**结果（Results）**
**研究选择（Study selection）**：文献检索共获得1,183条记录。去除94条重复记录后，筛选了1,089篇标题和摘要，其中1,017篇被排除。对剩余72篇全文进行资格评估，其中2篇无法获取。在审查的70篇全文中，64篇被排除，原因包括非RCT设计、研究人群不符合入组标准以及缺乏关键结局数据。最终，6项随机对照试验符合入组标准并纳入定量合成。
**研究特征（Study characteristics）**：6项纳入的随机对照试验均发表于2010年至2020年间，研究地点包括澳大利亚、英国、美国、日本和中国台湾。参与者总数为846人，个体研究样本量从26到553人不等。所有参与者均有痴呆症临床诊断，多数居住在长期护理机构。参与者的平均年龄范围为81至86岁，女性参与者比例为53%至81%。痴呆症严重程度各异，多数研究纳入了中重度痴呆症患者。
**偏倚风险评估（Risk of bias assessment）**：使用Cochrane RoB 2.0工具评估方法学质量。两项研究被评为总体低偏倚风险，四项研究被评为有一些担忧。无研究被评为高风险。最常见的问题涉及偏离预期干预和结局测量，这源于非药物干预试验中参与者和人员盲法通常不可行的固有特性。
**总体激越（Overall agitation）**：四项研究报告了总激越评分并纳入总体激越荟萃分析。合并结果显示，以人为中心的非药物干预显著降低了总体激越（SMD = ?0.48，95% CI：?0.84至?0.13，p = 0.008），但研究间存在显著异质性（I² = 81%）。
**行为亚型亚组分析（Subgroup analysis by behavioral subtype）**：对于躯体攻击性激越，两项研究合并SMD为?0.40（95% CI：?1.63至0.83，p = 0.52），表明干预无显著效果，且存在显著异质性（I² = 86%）。对于躯体非攻击性激越，三项研究合并SMD为?0.48（95% CI：?1.06至0.11，p = 0.11），表明非显著减少，且存在高异质性（I² = 84%）。对于言语性激越，两项研究合并SMD为?0.45（95% CI：?0.73至?0.17，p = 0.002），表明干预显著降低了言语性激越，且无异质性（I² = 0%）。
**发表偏倚（Publication bias）**：由于纳入研究数量有限，未正式评估发表偏倚。

**讨论（Discussion）**
本荟萃分析综合了6项随机对照试验的证据，评估以人为中心非药物干预对痴呆症患者激越的疗效，特别关注不同行为亚型间的差异效应。主要发现表明，此类干预与对照组相比显著降低了总体激越。亚组分析显示，有益效果主要由言语性激越的改善驱动，而躯体非攻击性和躯体攻击性激越的减少未达到统计学显著性。本荟萃分析观察到的总体效应量（SMD = ?0.48）与先前检验非药物干预对痴呆症激越效果的既往系统评价一致。然而，本研究通过证明总体效应掩盖了不同行为亚型间的重要差异，从而扩展了先前工作。言语性激越显示出稳健且同质的反应，而躯体激越亚型则表现出非显著的合并效应且异质性显著。这一模式与Cohen-Mansfield提出的理论框架一致，即不同的激越行为可能源于不同的潜在未满足需求。观察到的总体激越和躯体激越亚型显著的异质性可能源于多种因素：干预内容、强度和持续时间差异；对照条件不统一；以及痴呆症严重程度、环境和结局测量工具的差异。本荟萃分析的发现具有重要的临床意义。总体激越的显著减少支持将以人为中心的非药物干预作为痴呆症激越管理的一线方法。此外，不同行为亚型间的差异疗效表明，临床医生在选择干预时应考虑激越行为的具体表现。对于言语性激越突出的痴呆症患者，个性化社交参与和感官干预可能特别有益。而对于躯体激越（尤其是攻击行为）的患者，可能需要针对潜在躯体不适、疼痛或环境因素的额外评估和干预。躯体激越亚型观察到的显著异质性凸显了对更个性化评估和干预调整的需求。本荟萃分析的优势在于首次系统比较了以人为中心非药物干预在不同痴呆症激越行为亚型间的效果，并采用了严格的方法学，包括全面文献检索、独立筛选和数据提取以及使用更新的RoB 2.0工具评估偏倚风险。局限性包括：每个亚组分析纳入的研究数量较少，限制了合并估计的精确性并排除了正式发表偏倚评估；大多数结局存在显著异质性；干预在内容、强度和持续时间上差异较大；多数参与者来自长期护理机构，限制了结果对社区居住个体的适用性。

**结论（Conclusion）**
本荟萃分析表明，以人为中心的非药物干预能显著降低痴呆症患者的总体激越，其中在纳入研究中观察到对言语性激越的效果最为一致。然而，这些差异亚型效应应谨慎解读，因为亚组分析仅基于每个亚型2-3项研究。对躯体激越亚型的有益效果未达到统计学显著性，且研究间显著的异质性强调了对更有针对性方法的需求。这些发现支持将个性化干预作为激越管理的一线策略，尤其是针对言语症状，同时强调了进一步研究以优化针对躯体激越的干预措施的重要性。临床医生在选择非药物方法时应考虑具体的行为表现，未来研究应侧重于开发和检验针对不同激越亚型独特潜在机制的干预措施，优先进行能够检测亚型特异性效果的、具有足够统计学功效的大规模试验。