《Clinical Epidemiology》：Use of Negative Control Outcomes to Assess Cohort Comparability Among Evolocumab Initiators: A Real-World Database Study
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背景：真实世界中降脂治疗（LLT）的选择常受患者预后影响，导致比较治疗效果时存在残留偏倚。研究人员采用阴性对照结局（NCO）评估两种研究设计下的队列可比性：传统活性对照设计（依洛尤单抗 vs 其他LLT起始者）与依洛尤单抗起始后治疗与非治疗患者间的设计。方法：
背景：真实世界中降脂治疗（LLT）的选择常受患者预后影响，导致比较治疗效果时存在残留偏倚。研究人员采用阴性对照结局（NCO）评估两种研究设计下的队列可比性：传统活性对照设计（依洛尤单抗 vs 其他LLT起始者）与依洛尤单抗起始后治疗与非治疗患者间的设计。方法：利用天津区域医疗数据库（TRHD）这一中国电子健康记录（EHR）数据库，研究人员识别2018至2023年起始依洛尤单抗与其他LLT的患者；在依洛尤单抗队列中，将续配第二张处方的患者定义为“治疗组”，未续配者定义为“非治疗组”。应用逆概率治疗加权（IPTW）后，通过计算风险比（HR）比较两组设计下衰弱域与健康寻求行为域中NCO的一年风险，以评估残留混杂。结果：共纳入14,978例依洛尤单抗起始者（5,708例治疗、9,270例非治疗）及658,255例其他LLT起始者。相较于其他LLT起始者，依洛尤单抗起始者在衰弱域骨折风险更低（HR 0.75，95% CI 0.56–1.00），健康寻求行为域视力检查风险更高（HR 2.41，95% CI 1.31–4.47）。依洛尤单抗起始后治疗与非治疗组间衰弱域无关联：骨折（HR 1.02，95% CI 0.81–1.54）及除外非黑色素瘤皮肤癌的癌症（HR 1.01，95% CI 0.81–1.28）；健康寻求行为域事件数不足。结论：依洛尤单抗与其他LLT比较可能产生偏倚估计，而依洛尤单抗治疗与非治疗起始者在测量混杂与衰弱域NCO上更具可比性，为中国开展比较研究设计提供重要启示。
研究背景方面，依洛尤单抗（evolocumab）作为前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i），临床试验已证实其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）主要不良心血管事件（MACE）的疗效。然而真实世界降脂治疗（LLT）选择受预后因素驱动，产生指征混杂。美国既往商业理赔研究发现PCSK9i起始者衰弱程度更低、健康寻求行为更强；另一项基于美国三大理赔库的目标试验模拟研究亦提示类似残留混杂。传统应对混杂方法之外，阴性对照结局（NCO）被引入检测残留混杂——NCO指无合理机制被所关注治疗导致的结局，若治疗与NCO关联则提示残留混杂。已有NCO框架在中国电子健康记录（EHR）数据库中能否实现充分平衡尚待探索。除传统活性对照设计，亦有研究比较依洛尤单抗“治疗”（续配第二处方）与“非治疗”（未续配）用户，因FOURIER试验显示前6个月单药无MACE获益，该定义可使两队列更同质、弱化医生选择与预后偏倚。本研究即在此背景下，于天津区域医疗数据库（TRHD）评估上述两设计的可比性。论文发表于《Clinical Epidemiology》。
关键技术方法上，研究人员基于TRHD（覆盖天津43家三级、39家二级、274家社区医院，含人口学、诊断ICD-10、处方、检验等EHR数据）提取2018年7月31日至2023年12月31日依洛尤单抗及其他LLT（他汀、依折麦布等，排除PCSK9i）起始且基线有ASCVD的成人队列；依洛尤单抗组内以是否续配第二处方分治疗/非治疗，非治疗组索引日为起始+首方剂次×14天+45天，要求索引日前存活且连续可观测。候选12个NCO分衰弱域（骨折、压疮、猩红热、意外、除外非黑色素瘤皮肤癌的癌症、近视）与健康寻求行为域（流感、带状疱疹或肺炎球菌疫苗、视力检查、健康访视、结肠癌筛查、非黑色素瘤皮肤癌、莫斯手术），仅每组≥10事件者正式分析。协变量31项含人口学、医疗资源使用、ASCVD史、Charlson合并症指数、慢性病史、调脂及心血管用药、基线LDL-C。统计采用倾向评分logistic回归实施逆概率治疗加权（IPTW）不截尾，标准化均差（SMD）<0.10为平衡，Cox回归估NCO的HR(95%CI)，R 4.3.3完成。
研究结果部分，传统活性对照设计中，14,978例依洛尤单抗起始者（男61.7%、均龄62.0岁）与658,255例其他LLT起始者（男55.8%、均龄62.4岁）基线经IPTW后心肌梗死/不稳定心绞痛、CABG/PCI的SMD仍>0.1。正式分析NCO为衰弱域骨折、压疮、除外非黑色素瘤皮肤癌的癌症及健康寻求行为域视力检查：骨折HR 0.75（95% CI 0.56–1.00）略低，视力检查HR 2.41（95% CI 1.31–4.47）更高，压疮HR 1.61（0.55–4.76）、癌症HR 0.86（0.70–1.05）无关联，提示残留混杂。依洛尤单抗起始后治疗（5,708例，男61.0%、均龄61.5岁）与非治疗（9,270例，男62.1%、均龄62.4岁）组经IPTW所有协变量SMD<0.1；NCO仅衰弱域骨折HR 1.02（0.81–1.54）、癌症HR 1.01（0.81–1.28）无关联，健康寻求行为域事件不足未分析。
讨论部分指出，传统活性对照无论ITT或PP设计均见PCSK9i起始者医疗参与度更高、与对照不可比，关键协变量IPTW后仍失衡；而同药治疗/非治疗分层令队列同质，美国Komodo库研究亦佐证该设计下持续用药者3点MACE更低，且FOURIER前6月无获益支持非治疗作对照。本研究发现治疗/非治疗组衰弱域NCO无残留混杂，但受限仅衰弱域有足样事件——因中国医院中心化诊疗、初级保健薄弱及依洛尤单抗基数小，健康寻求行为域NCO难析出；传统对照设计中压疮与视力检查可行，可为未来中国NCO选型提供参考。局限含天津数据外推受限、院外药房处方未捕获（但医院中心化致偏倚小）、健康寻求行为域未评、续配受费用/可及性/耐受/早期LDL-C反应等影响且索引日前存在 immortal time bias。
结论翻译：研究显示，依洛尤单抗与其他LLT起始者比较可能产生偏倚估计，而依洛尤单抗治疗与非治疗起始者在测量混杂与衰弱域NCO上更具可比性，但未能评估健康寻求行为域；结果为中国设计真实世界比较研究提供重要参考。
