综述：中枢性过度嗜睡障碍的最新进展与新兴药物治疗方法

《Clinical Pharmacology: Advances and Applications》：Recent Advances and Emerging Pharmacotherapeutic Approaches for Central Hypersomnolence Disorders

　　

药物治疗管理一直是中枢性过度嗜睡障碍治疗的基石，尽管由于难以忍受的不良反应、耐受性发展和成瘾潜力，药物管理面临诸多挑战。最近在中枢性过度嗜睡障碍药物疗法方面的进展，即羟丁酸钠和食欲素（orexin）受体激动剂，已经改变或增加了显著改善发作性睡病（narcolepsy）和特发性嗜睡症（idiopathic hypersomnia）患者生活质量的可能性。本文讨论了既往和常用药物的作用机制、药效学（pharmacodynamics）和药代动力学（pharmacokinetics），以及支持其使用的证据。此外，本文还将讨论oveporexton——一种食欲素受体2激动剂（OX2R），因为它标志着直接对抗伴有猝倒的发作性睡病（narcolepsy with cataplexy）背后病理过程的重要第一步，并且已完成2期试验，3期试验正在进行中。早期临床数据令人鼓舞；然而，其长期疗效和安全性数据不足以获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，尽管在伴有猝倒的发作性睡病以及非食欲素缺乏的中枢性过度嗜睡障碍中正在进行更多试验。无论如何，新药物的开发可能会扩大治疗选择，并有可能减少或甚至消除发作性睡病和特发性嗜睡症治疗算法中联合用药（polypharmacy）的需求。

中枢性过度嗜睡障碍的治疗长期滞后于其日益复杂的定义和诊断方法的进展。数十年来，药物治疗的主要手段是兴奋剂（stimulants），但存在不利的不良反应特征、成瘾潜力和耐受性发展。然而，最近在γ-氨基丁酸（GABA）调控和食欲素（orexin）激动作用方面的进展带来了有前景的新药理学进展，鉴于患者生活质量、功能状态的显著改善以及联合用药（polypharmacy）的减少，这些进展极有可能改变标准治疗。许多当前疗法未能实现完全的症状控制或具备疾病修饰特性。联合用药（combination therapy）的多药治疗（polypharmacy）仍然是治疗算法的基石，这导致了显著的不良反应和滥用潜力，特别是由于兴奋剂药物的使用。此外，GABA受体调节剂羟丁酸钠（sodium oxybate）的高治疗负担要求每晚两次给药，且临床医生行政负担高，尽管具有强大的科学疗效，但限制了其真实世界的临床疗效。一个新的潜在治疗靶点——食欲素激动作用（oveporexton）——基于针对伴有猝倒的发作性睡病的2期试验而极具前景。Oveporexton直接针对食欲素缺乏——这是伴有猝倒的发作性睡病病理生理学的核心——并且可能代表伴有猝倒的发作性睡病治疗算法的范式转变，前提是3期试验具有相似的疗效和安全性数据，且显示出可接受的风险。

**中枢性过度嗜睡障碍的定义（Definitions of Central Hypersomnia Disorders）**
NT1（伴有猝倒的发作性睡病）的患病率为每10万人25至50例，性别分布均匀。NT2（不伴有猝倒的发作性睡病）的患病率较低，为每10万人25至35例。HLA DQB1*0602单倍型存在于95%的NT1患者中，且96%的NT1患者存在脑脊液（CSF）食欲素缺乏（<110 pg/mL）。然而，HLA DQB1*0602存在于25%的一般人群中，并非所有携带者都会发展为发作性睡病，且5-20%的无猝倒发作性睡病患者CSF食欲素水平可能较低。发作性睡病可通过多导睡眠监测（PSG）后进行多次睡眠潜伏期试验（MSLT）来诊断，标准包括：平均睡眠潜伏期（MSL）≤8分钟；MSLT上≥2个睡眠起始快速眼动期（SOREMPs）。典型的猝倒特征为：多次短暂发作（少于两分钟）的双侧对称性肌张力丧失，意识保留，通常由强烈、通常是积极的情绪（如大笑）诱发。特发性嗜睡症（IH）的确切患病率难以估计，根据2019年至2023年的医疗保健索赔分析，美国报道为每10万人10.5至12.1例，使其成为三种疾病中最罕见的一种。IH通过PSG/MSLT诊断，MSL≤8分钟且MSLT上<2个SOREMP，或24小时多导睡眠监测中总睡眠时间≥660分钟，并在通过腕动计和睡眠日志校正慢性睡眠剥夺后进行。

**中枢性过度嗜睡疾病的药物治疗（Pharmacological Treatment of Central Hypersomnolence Disease）**
**促觉醒药物（Wakefulness Promoting Agents）**
**莫达非尼（Modafinil）**
莫达非尼是d-和l-异构体的外消旋混合物。与大多数兴奋剂不同，莫达非尼不产生广泛的激活，而是通过一种尚未完全阐明的机制激活下丘脑的特定部分。口服后，至少40-65%的剂量被吸收。d-莫达非尼的消除半衰期（T_1/2）约为3小时，而l-莫达非尼的T_1/2在10-12小时之间。莫达非尼通过阻断多巴胺转运体来增加脑内多巴胺水平，因此被归类为多巴胺再摄取抑制剂。此外，由于5-HT₂受体活性增加和血清素转换增加，GABA介导的神经传递减少。莫达非尼是细胞色素P450诱导剂和抑制剂。由于CYP3A4/5诱导，它降低由CYP3A4/5酶代谢的药物的全身暴露，由于CYP2C19抑制，可增加由CYP2C19酶代谢的药物的暴露。临床证据表明莫达非尼可降低NT1患者的Stanford嗜睡量表（SSS）评分。一项涉及861名NT1和NT2患者的荟萃分析显示，使用莫达非尼后Epworth嗜睡量表（ESS）降低2.8分（95% CI 1.7-3.8），平均维持清醒试验（MWT）评分增加4.1分钟（95% CI 3.4-4.8分钟）。基于这些改善EDS、疾病严重程度和生活质量的研究，美国睡眠医学会（AASM）强力推荐在发作性睡病中使用莫达非尼。在IH中，一项安慰剂对照随机对照试验（RCT）显示，31名IH患者随机分配至莫达非尼或安慰剂，临床总体印象严重程度（CGI-S）评分降低1.08分，MWT增加3.00分，ESS降低4.0分。AASM强力推荐在IH中使用莫达非尼。

**阿莫达非尼（Armodafinil）**
阿莫达非尼是外消旋莫达非尼的l-异构体，其消除速度比d-异构体慢约三倍。T_1/2范围为13.8至16.9小时，估计V_d在0.55 L/kg至0.71 L/kg之间。阿莫达非尼是一种选择性非典型多巴胺再摄取抑制剂，是莫达非尼外消旋混合物的纯R-(-)对映体，与莫达非尼相比具有更高的效力、半衰期和持续时间。一项涉及176名发作性睡病患者的双盲安慰剂对照RCT显示，与安慰剂相比，阿莫达非尼组的平均MWT评分较基线的平均变化显著改善3.3分钟（95% CI 1.1-5.5分钟）。目前没有临床试验或观察性研究调查阿莫达非尼在特发性嗜睡症中的使用。莫达非尼或阿莫达非尼在妊娠期禁用。

**索利氨酚（Solriamfetol）**
索利氨酚是一种神经元去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），结合人多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET），阻断其再摄取，导致这些单胺类物质在细胞外增加。口服后，索利氨酚具有95%的生物利用度，约2小时达到T_max。在肾功能正常的受试者中，V_d为2.24 L/kg。消除主要通过肾脏清除，T_1/2为7.6 ± 5.1小时。索利氨酚还对微量胺相关受体1（TAAR1）具有激动作用。四项双盲、安慰剂对照RCT显示，索利氨酚可改善EDS（ESS降低3.8分，MWT增加9.49分钟），并改善生活质量指标。AASM强力推荐其在发作性睡病中的使用。尚未有研究调查索利氨酚在IH中的使用，但一项2期RCT（NCT06590662）正在进行中。

**匹托利桑（Pitolisant）**
匹托利桑是一种组胺3受体拮抗剂/反向激动剂。口服生物利用度约为90%，最大吸收时间为3.5小时，消除T_1/2在10-12小时之间，分布容积为5-10 L/kg。作为组胺H₃自身受体的反向激动剂，匹托利桑阻止内源性组胺的结合，并在H₃受体处产生与内源性组胺相反的反应，从而增加大脑中的组胺能活性。最终结果是抑制睡眠并促进觉醒和警觉。三项双盲、安慰剂对照RCT显示，匹托利桑可降低ESS、增加MWT、减少每日猝倒率。AASM强力推荐其在发作性睡病中的使用。一项针对IH的3期开放标签临床试验（INTUNE）未达到主要终点，但初步结果有希望。AASM对在IH中使用匹托利桑给予条件性推荐。萨美利桑（Samelisant）是一种组胺H₃受体反向激动剂，已完成2期双盲、安慰剂对照RCT，显示ESS有统计学显著降低。

**单胺氧化酶抑制（Monoamine Oxidase Inhibition）**
**司来吉兰（Selegiline）**
司来吉兰是一种MAO-B抑制剂，FDA批准用于帕金森病和重度抑郁症。口服司来吉兰在30至90分钟达到T_max，消除T_1/2为1.2 ± 0.65小时，口服生物利用度约为10%。在较低剂量下，司来吉兰是单胺氧化酶B的选择性和不可逆抑制剂，导致CNS中多巴胺水平升高。在较高剂量下，司来吉兰也抑制MAO-A，导致血清素和去甲肾上腺素水平升高。两项关于司来吉兰和发作性睡病的临床试验发表于1994年和1995年，显示剂量依赖性反应，包括减少猝倒、改善过度嗜睡发作和减少日间睡眠发作，但数据质量较差。AASM未将司来吉兰纳入发作性睡病的治疗药物。

**苯丙胺类似物（Amphetamine Agonists）**
苯丙胺是一种拟交感胺，具有广泛的中枢神经系统刺激作用。它增加神经元多巴胺和去甲肾上腺素的释放并阻断其再摄取。T_max在普通片剂为2-4小时，缓释片为5小时，平均消除T_1/2约为12小时。苯丙胺类药物通过多巴胺转运体（DAT）和囊泡单胺转运体（VMAT）的主动转运产生精神刺激作用，并且是TAAR1的全激动剂。所有苯丙胺激动剂都存在耐受性发展的潜在风险。哌醋甲酯（Methylphenidate）主要阻断大脑神经元中多巴胺的再摄取。两项低质量研究评估了哌醋甲酯在发作性睡病患者中的疗效。一项回顾性图表审查显示，61名接受哌醋甲酯治疗的IH患者中，41%报告完全反应。

**GHB和GABA_B受体调节（GHB and GABAB Receptor Modulation）**
**羟丁酸钠（Sodium Oxybate）**
羟丁酸钠（SO）是γ-羟基丁酸（GHB）的钠盐，是一种正常的脑代谢物、GABA_B受体激动剂和特异性GHB受体激动剂，可改变睡眠结构。GHB可有效穿过血脑屏障。SO增加慢波睡眠并抑制REM睡眠，从而减少MSLT期间的SOREMP，并通过防止REM intrusion减少猝倒发作。多项RCT证明了SO在发作性睡病中的有效性：ESS降低3.3分，平均MWT评分增加5.1分，每周猝倒发作减少。一项为期十二个月的随访开放标签研究显示ESS持续降低5.85，NT1患者每周猝倒发作减少86.36%。REST-ON 3期RCT研究了每晚一次给药的SO，结果显示MSL增加，CGI-I改善，每周猝倒发作减少。AASM强力推荐在发作性睡病中使用SO。在IH中，一项2023年双盲、安慰剂对照RCT显示ESS和IHSS评分显著降低。美国FDA于2021年批准羟丁酸钠用于IH患者。

**三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressant）**
**氯米帕明（Clomipramine）**
氯米帕明是一种三环类抗抑郁药（TCA），主要阻断血清素的神经元再摄取，较小程度上阻断去甲肾上腺素的再摄取。一项观察性研究显示，服用氯米帕明的成人ESS降低3.2分。AASM不推荐在发作性睡病患者中使用氯米帕明。

**L-肉碱（L-Carnitine）**
基因组关联研究显示发作性睡病与位于肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT1B）编码基因附近的单核苷酸多态性（SNPs）之间存在关联。一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验显示，NT1患者接受L-肉碱与安慰剂相比ESS无统计学显著变化。一项系统评价得出结论，L-肉碱对发作性睡病患者（包括孕妇）具有疗效和良好耐受性。

**食欲素受体激动剂（Orexin Receptor Agonists）**
**Oveporexton**
食欲素受体2（OX2R）激动剂似乎对NT1有效。Oveporexton（TAK-861）是一种高度选择性的OX2R激动剂，可穿过血脑屏障。一项2期双盲、安慰剂对照多中心RCT，112名NT1患者按1:1:1:1:1比例接受安慰剂、7 mg每日一次、2 mg + 5 mg每日、2 mg每日两次和0.5 mg每日两次。结果显示平均睡眠潜伏期改善：0.5 mg每日两次组改善12.5分钟，2 mg每日两次组改善23.5分钟，2 mg + 5 mg每日组改善25.4分钟，7 mg每日一次组改善15分钟，安慰剂组为-1.2分钟（所有与安慰剂的比较p < 0.001）。最常见的不良反应是尿频和失眠。未观察到肝毒性。一项3期试验（NCT07363720）正在进行中。另一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT06470828）已完成，但结果尚未发表。一项针对NT2的食欲素模拟剂TAK-360的试验（NCT06952699）正在招募中。尚无关于食欲素激动剂在IH中应用的研究发表，TAK-360正在IH（NCT06812078）和NT2中进行测试。

**新兴药物治疗的局限性与未来挑战（Limitations and Future Challenges of Emerging Pharmacotherapy）**
中枢性过度嗜睡障碍因其多变且常为进行性的性质而治疗困难，导致治疗升级、耐受性发展和长期累积的兴奋剂暴露风险。SO的长期暴露尚未得到充分研究。一项对3115患者月的回顾性队列分析显示，55.6%的患者出现一种不良反应，26.6%的患者因不可耐受的不良反应而停药。Oveporexton针对NT1发病机制的核心——食欲素受体的缺失，这使得即将到来的3期试验结果备受期待。然而，一项将SO与oveporexton进行比较的3期试验将更具临床相关性。SO根据配方和保险公司不同仍然相对昂贵，并且临床医生需要承担通过风险评估与缓解策略（REMS）安全计划的高负担。

**临床算法（Clinical Algorithms）**
非药物治疗（如规律的作息时间、计划小睡、认知行为疗法和睡眠卫生）不在本综述范围内，但仍是治疗中枢性过度嗜睡障碍患者的重要基石。图2展示了针对NT1的拟定治疗算法，按治疗终点或靶点分类，并列出相应的FDA批准和标签外药物。图3展示了针对NT2的治疗算法，强调非药物治疗并区分FDA批准和标签外药物。图4展示了针对IH的治疗算法，涵盖症状（长睡眠时间和EDS）、FDA批准药物、标签外药物和非药物干预。值得注意的是，无论患者主要表现为长睡眠时间还是EDS，IH的治疗算法保持不变。

**未来方向与结论（Future Directions and Conclusions）**
OX2R激动作用紧随SO治疗发作性睡病的发现，两者均显著改善了发作性睡病患者的生活质量，SO还改善了IH患者的生活质量。venlafaxine等标签外药物用于治疗猝倒，但其作用机制尚未完全阐明。Oveporexton的确定性3期RCT仍在进行中，同时也在研究其他OX2R激动剂在NT2和IH中的疗效以及长期试验。既往药物受到随时间发展的药物耐受性和不良副作用的阻碍。需要监测oveporexton和SO的长期使用是否会产生耐受性，并提供治疗升级的指导。