回复：“关于对因酒精戒断症状而入住重症监护室或高依赖度病房的患者进行氯硝西泮药代动力学研究的展望”

《Clinical Toxicology》：Response to: comment on “A prospective pharmacokinetic study of chlordiazepoxide in patients admitted to an intensive care unit or a high dependency unit after treatment of alcohol withdrawal symptoms”

　　

尊敬的编辑：

我们感谢Weintraub博士对我们最近发表的关于酒精戒断综合征患者中氯硝西泮药代动力学的研究的评论 [参考文献1]。

正如我们在手稿中所述，我们同意氯硝西泮给药时间的差异可能是导致那些采用症状触发方式给药的患者在进入重症监护室或高依赖度护理单元时，其累积剂量与氯硝西泮浓度之间相关性较差的原因。然而，如先前的研究所示，即使是在标准化口服给药且给药时间和采样时间相同的情况下，血浆浓度仍可能存在差异 [参考文献2]，这表明个体间的代谢差异也起到了作用。此外，我们承认Weintraub博士比我们在手稿中更清晰地指出了酒精和苯二氮卓类药物之间的交叉耐受性对这种浓度-反应关系不佳的影响。我们同意这是一个重要因素。

Weintraub博士指出，我们研究中模型所依据的假设以及去甲硝西泮半衰期的计算是错误的。从我们文章的补充图2中可以看出，去甲硝西泮很可能对我们的研究结果中的整体药效产生了重要影响（图1） [参考文献3]。我们同意，关于连续转化的假设对于解释估算的半衰期非常重要。然而，所谓大约一半的诺氯硝西泮会转化为去甲硝西泮这一结论是基于一项针对两只狗的研究，而且当时是使用较为古老的提取和薄层色谱分析方法来测定去甲硝西泮含量的 [参考文献4,参考文献5]，这种方法在代谢物鉴定和定量方面的准确性较低，与我们所使用的LC-MS/MS分析法相比，在样品制备过程中也可能更容易出现代谢物相互转化的情况。因此，这一结果在多大程度上可以推广到人类身上尚不确定。不过，我们也意识到，我们简化的代谢模型可能无法完全体现氯硝西泮代谢的复杂性。

图1. （补充图2）以氯硝西泮当量摩尔浓度表示的来自最后一次氯硝西泮给药的总体苯二氮卓类药物负荷，计算公式为C_氯硝西泮+C_{诺氯硝西泮}+C_{去甲硝西泮}+10*C_{诺 Diazepam}+10*C_奥沙西泮+50*C_地西泮+10*C_替马西泮。氯硝西泮的浓度以μmol/L为单位（换算因子：1?Mmol/L?=?0.30?mg/L）。

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该散点图的纵轴为总体氯硝西泮当量浓度（μmol/L），横轴为距离最后一次氯硝西泮给药的时间（小时）。每个数据点都以饼图的形式呈现，显示了以下各类苯二氮卓类药物的比例：氯硝西泮、诺氯硝西泮、去甲硝西泮、诺Diazepam、奥沙西泮、地西泮和替马西泮，不同类别用不同颜色标注。随着时间的推移，氯硝西泮在总体苯二氮卓类药物浓度中所占的比例逐渐降低。在某些人中，在最后一次氯硝西泮给药后的第一天，地西泮的相对浓度较高。

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尽管我们很感谢Weintraub博士的评论，但我们研究的核心发现依然没有改变。我们的研究结果显示，剂量、浓度、是否需要机械通气以及在重症监护室或高依赖度护理单元的住院时间之间相关性较差，这凸显出基于症状的氯硝西泮治疗方式的不可预测性。此外，我们的研究结果表明，通过检测氯硝西泮及其代谢物来诊断由氯硝西泮治疗引起的长期镇静状态并不可靠，这意味着要做出准确诊断，就需要认识到这种严重并发症的存在，并仔细排除其他可能的病因。

鉴于我们的研究结果，我们所在机构修订了其酒精戒断治疗指南，降低了氯硝西泮的用量，提前开始使用地西泮，同时更加重视长期镇静和呼吸功能不足的问题。实施这些改进后，我们医院中氯硝西泮的使用量有所下降。我们完全认同，在某些临床情况下，地西泮由于其起效更快且剂量调整更为可控，确实具有更好的药代动力学优势。然而，在确定哪种苯二氮卓类药物方案更适合患有酒精戒断综合征的重症患者之前，还需要进行更多的比较性临床试验。

利益冲突声明

作者们并未报告任何潜在的利益冲突。