中年期血管风险负担与无痴呆生存年数：社区动脉粥样硬化风险神经认知研究

《Neurology Open Access》：Midlife Vascular Risk Burden and Dementia-Free Survival Years: The Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study

　　

背景与目的：中年期血管风险因素与痴呆及过早死亡均相关；然而，其与无痴呆生存年数的联合关联尚不明确。这一以患者为中心的结局对于共同目标设定至关重要。研究人员根据中年期血管风险负担估计了从55岁至95岁的无痴呆生存年数。方法：研究人员开展了一项前瞻性队列研究（社区动脉粥样硬化风险研究，Atherosclerosis Risk in Communities study，ARIC），研究对象来自美国4个社区。参与者在55岁时存活且无痴呆，并具有第2次访视（1990–1992年）的糖尿病（自我报告、药物使用或HbA1c ≥ 6.5%）、高血压（血压 ≥ 140/90 mm Hg或药物使用）和当前吸烟的测量数据。血管风险负担定义为这些风险因素的计数（0–3）。通过认知评估、知情者访谈以及截至2022年的持续监测并经过专家裁定来识别痴呆。无痴呆死亡通过多种来源确定，包括国家死亡索引。以年龄为时间尺度并考虑竞争性死亡，研究人员估计了痴呆的累积发病率、原因别风险比和限制性平均生存时间。分析按性别、种族和载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）-ε4状态分层。结果：在12409名参与者（平均年龄56.2 ± 5.2岁；56%为女性）中，中位随访26.3年（四分位距18.9–30.4），3008人发展为痴呆，5238人无痴呆死亡。与0个风险因素相比，3个风险因素与更高的痴呆风险（风险比 [hazard ratio, HR] 2.69，95% CI 1.94–3.73）和无痴呆死亡风险（HR 5.61，95% CI 4.67–6.74）相关。较高的血管负担与较少的无痴呆生存年数相关，从0个风险因素的30.1年（95% CI 29.9–30.4）降至3个风险因素的17.5年（95% CI 16.3–18.7）。痴呆累积发病率在最高风险组中更早上升，但到95岁时较低，因为竞争性死亡显著更大。女性无痴呆生存时间比男性长（3个风险因素时18.1年 vs 16.6年）。黑人参与者无痴呆生存时间比白人参与者短（16.0年 vs 19.6年）。讨论：维持最佳的中年期血管健康与多达12.6年的额外无痴呆生存年数相关，这反映了更高的痴呆风险和显著更高的竞争性死亡。以时间为基础表述血管风险为激励心血管和认知健康保护的预防策略提供了一个清晰、以患者为中心的框架。

**论文解读：中年期血管风险负担与无痴呆生存年数——基于社区动脉粥样硬化风险神经认知研究**

**研究背景与问题**
痴呆症对临床和公共卫生构成巨大挑战，美国约42%的中年人可能在一生中发展为痴呆。由于缺乏有效的疾病修饰疗法，预防至关重要。血管风险因素——包括糖尿病、高血压和吸烟——已被确认为痴呆风险的贡献因素。这些因素通常在中年期出现，并对神经退行性病理产生持久影响，突显了早期识别和管理的重要性。尽管既往研究显示50岁时较差的心血管健康会增加痴呆发病率风险，但这些研究主要关注病因学关联或累积风险指标，并未直接捕捉血管健康如何影响无痴呆生存年数的时间与持续时间。研究人员此前已证明，80岁时22%–44%的痴呆病例可归因于中年期和晚年的血管风险因素，但人群归因分数虽有助于公共卫生规划和资源分配，却无法直接告知血管特征如何影响总体寿命和无痴呆寿命。本研究通过将焦点从概率和归因风险指标转向以时间为基础的估计量——无痴呆生存年数，来量化认知完好状态下的预期寿命。这一结局整合了两种临床相关过程：痴呆发病和痴呆前死亡，因此反映了塑造真实世界衰老轨迹的竞争风险。与既往社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）不同，本研究框架强调血管健康如何影响整个生命过程中的长寿与认知健康之间的平衡。作为时间指标，无痴呆生存年数直观易懂，支持共同决策，并为血管风险因素管理的长期意义提供具体激励。

**研究内容与结论**
研究人员在ARIC研究中分析了12409名参与者（来自美国4个社区）的数据，以量化55至95岁期间根据中年期血管风险负担的无痴呆生存年数，并考虑关键人口学特征和遗传易感性。参与者于第2次访视（1990–1992年，年龄46–70岁）测量糖尿病、高血压和吸烟状态，血管风险负担定义为这三个风险因素的计数（0–3）。痴呆通过多源方法确定：认知评估、知情者访谈以及截至2022年的持续监测并经过专家裁定。无痴呆死亡通过多种来源（包括国家死亡索引）确定。以年龄为时间尺度，使用竞争风险模型估计累积发病率、原因别风险比和限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）。分析按性别、种族和载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）-ε4状态分层。

研究得出以下结论：与无血管风险因素者相比，具有3个风险因素的参与者痴呆风险增加2.69倍（95% CI 1.94–3.73），无痴呆死亡风险增加5.61倍（95% CI 4.67–6.74）。较高的血管负担与较少的无痴呆生存年数相关，从0个风险因素的30.1年（95% CI 29.9–30.4）降至3个风险因素的17.5年（95% CI 16.3–18.7），差异达12.6年。由于竞争性死亡显著更高，最高风险组的痴呆累积发病率在较早年龄上升，但到95岁时反而较低（23% vs 42%）。女性无痴呆生存时间比男性长（3个风险因素时18.1年 vs 16.6年），黑人参与者比白人参与者短（16.0年 vs 19.6年）。APOE-ε4携带者无痴呆生存时间比非携带者短。该研究发表在《Neurology Open Access》。

**主要关键技术方法**
研究采用前瞻性队列设计，样本来自ARIC研究，涵盖美国4个社区（Forsyth County, North Carolina; Jackson, Mississippi; Minneapolis Suburbs, Minnesota; Washington County, Maryland）。关键技术包括：多源痴呆确定方法（访视认知测试、电话访谈、住院和死亡记录诊断代码，并由专家小组裁定）；死亡确定通过国家死亡索引等；以年龄为时间尺度的竞争风险分析，使用非参数累积发病率函数（cumulative incidence function, CIF）和限制性平均生存时间（RMST）估计无痴呆生存年数；原因别Cox比例风险模型计算调整后的风险比；分层分析按性别、种族和APOE-ε4基因型进行；敏感性分析包括模型基CIF、排除卒中等。

**研究结果**

**基线特征**
在12409名参与者中，中位随访26.3年，共发生3008例痴呆和5238例无痴呆死亡。血管风险负担较高的参与者BMI更高、体力活动更少、教育程度更低、卒中患病率更高，且更可能是黑人并携带至少一个APOE-ε4等位基因。

**累积发病率估计**
痴呆发病率从无风险因素组的8.8/1000人年升至3个风险因素组的12.5/1000人年；无痴呆死亡率从10.5/1000人年升至42.3/1000人年，梯度更陡。较高血管负担者痴呆累积发病率在较年轻年龄更高，但终生累积发病率较低，因为竞争性死亡显著更高。至75岁，3个风险因素组痴呆累积发病率为10%（95% CI 6%–15%），而无风险因素组为3%（95% CI 2%–3%）；至95岁，无风险因素组累积发病率最高（42% vs 23%）。无痴呆死亡累积发病率始终呈梯度：至75岁，3个风险因素组为53%，无风险因素组为10%；至95岁分别为74%和44%。

**无痴呆生存与痴呆后生存**
无痴呆生存年数随血管负担增加而减少：无风险因素组30.1年，1个风险因素组26.3年，2个风险因素组21.0年，3个风险因素组17.5年。在3个风险因素组中，痴呆风险随起始年龄增大而增加（从55岁的23%升至75岁的37%）。至85岁，仅7%的3个风险因素组参与者仍无痴呆，而对照组为35%。痴呆后生存年数在3.0–4.1年之间，高负担组在剩余生命中痴呆比例更高。

**亚组分析**
女性无痴呆生存年数始终长于男性（3个风险因素时18.1 vs 16.6年）。黑人参与者比白人参与者短（16.0 vs 19.6年）。APOE-ε4携带者比非携带者短。交互作用检验提示性别对痴呆风险有修饰作用（p = 0.020），种族对无痴呆死亡有修饰作用（p = 0.014）。

**相对风险**
调整后，3个风险因素组痴呆风险比为2.69（95% CI 1.94–3.73），无痴呆死亡风险比为5.61（95% CI 4.67–6.74），复合结局（痴呆或无痴呆死亡）风险比为4.38（95% CI 3.73–5.13）。

**讨论与结论**
研究讨论部分指出，更好的中年期血管健康与更长的无痴呆生存时间呈剂量-反应关系，且这种关联在人口学和APOE-ε4亚组中一致。高血管负担者更可能在较年轻年龄发展为痴呆或死亡，导致总生存和认知生存时间缩短。这表明整体心血管负担而非单个风险因素是无痴呆生存的关键决定因素。研究结果拓展了既往关于中年期血管健康与认知老化的关联，将焦点从痴呆发病率转向无痴呆生存时间，提供了更清晰的视角。

局限性包括：依赖单次中年期血管风险因素测量，未捕捉随时间变化；痴呆确定可能因访视参与差异而存在偏倚；协变量测量时间与年龄起点略有错位；无法完全消除残余混杂。

**研究结论翻译**：总之，与具有3个中年期血管风险因素的个体相比，无任何风险因素的个体大约多出13年的无痴呆生存年数。尽管最佳血管健康延长了无痴呆生存时间，但由于更长的生存，也增加了终生痴呆风险。这些发现强调了早期血管预防对于维持大脑健康和延长无痴呆生存的重要性，同时需要为老龄化人口中痴呆护理需求的增加做好准备。